El equilibrio en la regeneración de la mucosa intestinal, un nuevo horizonte terapéutico

La enfermedad inflamatoria intestinal (EII) es una patología digestiva multifactorial de curso crónico cuya incidencia ha crecido notablemente en los últimos 50 años. La etiopatogenia de esta enfermedad no es del todo conocida, aunque se sabe que implica cierta susceptibilidad genética, una respuesta inflamatoria anómala y la intervención de factores ambientales.

En la actualidad, la EII no tiene cura, y casi todos los tratamientos disponibles son agentes inmunosupresores que actúan inhibiendo la inflamación mediante el bloqueo de moléculas específicas. Sin embargo, estos tratamientos, planteados para un uso crónico, llevan asociados un aumento del riesgo de enfermedades infecciosas y de neoplasias, por lo que se hace necesario conseguir alternativas terapéuticas que permitan la curación de la mucosa intestinal sin mediar la inmunosupresión.

En este sentido, los fármacos regeneradores y promotores de la reparación de la mucosa intestinal están cobrando especial relevancia, aunque aún existen incertidumbres sobre sus posibles efectos en la oncogénesis asociados a una posible regeneración epitelial incontrolada.

En esta línea destacan los resultados publicados en la revista Nature de un equipo de investigadores del prestigioso Instituto Karolinska (Suecia). Sus investigaciones profundizan sobre los mecanismos de regulación homeostáticos e inducidos por daño que intervienen en la regeneración de la mucosa intestinal, identificando moléculas clave en estas con potencial terapéutico como futuros tratamientos de la EII y antineoplásicos.

Así, mediante la extracción de datos de secuenciación de ARN en dos modelos de daño intestinal y utilizando herramientas farmacológicas y genéticas, han identificado la activación de la vía conocida como vía del receptor X hepático (LXR por sus siglas en inglés) como una adaptación tisular al daño que regula tanto la regeneración intestinal como la oncogénesis. Utilizando secuenciación de ARN unicelular, organoides intestinales en 3D y experimentos de ganancia y pérdida de función, se demostró que la activación de LXR en células epiteliales intestinales induce la expresión de otra molécula, la anfiregulina (Areg), potenciando las respuestas regenerativas. Esta respuesta está coordinada por la enzima CYP27A1, productora del ligando de LXR, que se observó que estaba regulada al alza en las criptas intestinales dañadas.

En los estudios experimentales se observó que la supresión de CYP27A1 afectaba a la regeneración intestinal, y que esta se recuperaba con la administración de agonistas exógenos de LXR. En particular, en los modelos tumorales, la deficiencia de CYP27A1 derivaba en un mayor crecimiento tumoral, mientras que la activación de LXR provocaba respuestas antitumorales.

Estos resultados suponen un nuevo descubrimiento sobre los mecanismos de adaptación epitelial intestinal al daño, en los que LXR funciona de manera ambivalente, promoviendo la reparación tisular al tiempo que limita la oncogénesis, abriendo un nuevo horizonte de posibilidades para las terapias antitumorales y de regeneración.

Bibliografía

• • Das S, Parigi SM, Luo X, Fransson J, Kern BC, Okhovat A et al. Liver X receptor unlinks intestinal regeneration and tumorigenesis. Nature. 2024. DOI: 10.1038/s41586-024-08247-6.