Cáncer de páncreas y una esperada buena noticia

El cáncer de páncreas es uno de los tumores humanos con un peor pronóstico: la tasa de supervivencia a los 5 años se sitúa por debajo del 10%. La ausencia de mejoras terapéuticas en los últimos tiempos ha determinado que la supervivencia de los pacientes no mejore. Además, el aumento de su incidencia lo ha situado como una causa relevante de mortalidad: en España, hubo más muertes por cáncer de páncreas que por cáncer de mama en 2018, siendo la tercera causa de muerte por cáncer. La quimioterapia convencional ha mostrado escasa eficacia, que no ha sido mejorada por la más moderna inmunoterapia; de hecho, los inhibidores de la proteína de muerte celular programada 1 (PD-1), como pembrolizumab o nivolumab, que en los últimos años han sido autorizados frente a múltiples tipos de tumores, solo tienen un efecto limitado en el adenocarcinoma ductal pancreático (ADP), lo que subraya la necesidad buscar vías alternativas de tratamiento.

Un grupo de investigadores, con participación española, planteó la posibilidad de combinar esa acción farmacológica con el bloqueo del receptor 4 de la quimiocina CXC (CXCR4), que promueve la infiltración de células T en los tumores y es sinérgico con la terapia anti-PD-1 en modelos de ratón con ADP. Así, un reciente ensayo clínico multicéntrico de fase 2a (COMBAT), no aleatorizado y abierto, de dos cohortes, evaluó la seguridad, la eficacia y la farmacodinamia de la combinación del antagonista de CXCR4 motixafortida (BL-8040, designado en enero del 2020 como medicamento huérfano por la EMA) y pembrolizumab, con o sin quimioterapia, en ADP metastásico e inoperable. La variable primaria de eficacia fue la tasa de respuesta objetiva (TRO), determinándose como variables secundarias la supervivencia general (SG), la tasa de control de la enfermedad (TCE) y la seguridad.

En la cohorte 1 se incluyeron 37 pacientes con enfermedad resistente a quimioterapia, quienes recibieron motixafortida y pembrolizumab. La tasa de control de la enfermedad fue del 34,5% en la población evaluable (N= 29): 9 pacientes (31%) con enfermedad estable y 1 paciente (3,4%) con respuesta parcial; la mediana de la SG fue de 3,3 meses en la población ITT (por intención de tratar). De forma interesante, en el subgrupo de pacientes que recibieron la combinación en estudio como terapia de segunda línea, la mediana de la SG crecía hasta los 7,5 meses. En la cohorte 2, 22 pacientes recibieron motixafortida y pembrolizumab junto con quimioterapia (irinotecán, fluorouracilo y ácido folínico); se obtuvo una TRO del 32%, una tasa de control de la enfermedad del 77% y una mediana de duración de respuesta (SG) de 7,8 meses, respectivamente. Esto supone un aumento de la supervivencia de 4,5 meses frente al uso de inmunoterapia sola. Además, se demostró que el nuevo fármaco, motixafortida, aumentaba la infiltración tumoral de células T efectoras CD8+ y disminuía las células supresoras mieloides y las células T reguladoras circulantes (estas últimas en mayor medida).

Tales resultados –sobre todo, los de la cohorte 2– sugieren, a pesar de las limitaciones del estudio (fundamentalmente, su tamaño), que el bloqueo combinado de CXCR4 y PD-1 puede ampliar el beneficio de la quimioterapia en adenocarcinoma ductal pancreático. Si bien se debe garantizar la confirmación en ensayos aleatorizados y controlados más amplios, se trata de la primera noticia positiva en mucho tiempo, que plantea una estrategia potencialmente beneficiosa –combinación de inmunoterapia y quimioterapia– en cáncer de páncreas. Los resultados invitan a creer que la barrera de la inmunoterapia en este tipo de tumor puede ser superada en un futuro a medio plazo.

Bibliografía

• Bockorny B, Semenisty V, Macarulla T, Borazanci E, Wolpin BM, Stemmer SM et al. BL-8040, a CXCR4 antagonist, in combination with pembrolizumab and chemotherapy for pancreatic cancer: the COMBAT trial. Nat Med. 2020; DOI: https://doi.org/10.1038/s41591-020-0880-x.