La anticoagulación prolongada, una nueva vía de investigación en la enfermedad de Alzheimer

Desde la asunción de que la enfermedad de Alzheimer (EA) es un trastorno neurodegenerativo multifactorial en que las alteraciones vasculares y hemostáticas a nivel cerebral juegan un importante papel, un equipo de investigadores del Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares español, dirigidos por el doctor Valentín Fuster, han evaluado los efectos de un anticoagulante oral directo (ACOD) en un modelo experimental de dicha enfermedad. En concreto, el fármaco elegido ha sido el dabigatrán etexilato, un inhibidor directo de trombina con bajo riesgo de hemorragia intracerebral que está oficialmente autorizado en España para la prevención de episodios tromboembólicos en adultos, especialmente quienes se someten a cirugía (de reemplazo de cadera o rodilla) o en pacientes con fibrilación auricular no valvular.

Los ratones transgénicos TgCRND8 AD (modelo animal de la EA) fueron tratados durante 1 año con dabigatrán o placebo, manteniendo como controles un grupo de animales no transgénicos o de tipo salvaje. Los resultados demuestran que la anticoagulación evitó el deterioro de la memoria (evaluada mediante la prueba del laberinto de Barnes), la hipoperfusión cerebral (medida por técnicas de resonancia magnética nuclear) y la deposición tóxica de fibrina en los cerebros de los ratones con EA, reduciendo el riesgo de formación de trombos oclusivos. Se observó, además, que el tratamiento a largo plazo con dabigatrán redujo significativamente la extensión de las placas amiloides, la presencia de oligómeros, de microglía fagocítica y la infiltración de células T (marcador de neuroinflamación) en un 24%, 52%, 31% y 32%, respectivamente. La anticoagulación a nivel cerebral también previno notablemente la astrogliosis y las alteraciones del pericito relacionadas con la EA, y preservó la expresión del canal aquaporin-4 en los astrocitos de la barrera hematoencefálica.

Habida cuenta de que los ratones empleados en este estudio empezaron a ser tratados antes de la manifestación de síntomas, surge la incógnita de si esta opción terapéutica podría tener valor en animales en que la enfermedad ya se ha instaurado (como ocurre en la mayoría de pacientes diagnosticados de EA), por lo que aún se requiere mayor experimentación. En cualquier caso, a falta de alcanzar la fase de estudios clínicos que permitan analizar esta opción de tratamiento en humanos, se abre una nueva vía de investigación en la terapéutica de la enfermedad de Alzheimer, sobre la hipótesis de que la administración a largo plazo de dosis adecuadas de dabigatrán (y, quizá, otros ACODs con bajo riesgo de hemorragia intracerebral) podría preservar las capacidades cognitivas –o retrasar su deterioro– mediante una conservación de la perfusión cerebral y, con ello, de la microestructura normal del cerebro. La cautela debe imperar ante estos resultados preliminares, a sabiendas de la gran cantidad de fracasos a la que hemos asistido en los últimos años en la investigación clínica frente al Alzheimer.

Bibliografía

• Cortes-Canteli M, Kruyer A, Fernandez-Nueda I, Marcos-Diaz A, Ceron C, Richards AT et al. Long-Term Dabigatran Treatment Delays Alzheimer’s Disease Pathogenesis in the TgCRND8 Mouse Model. J Am Coll Cardiol. 2019; 74(15): 1910-23. DOI: 10.1016/j.jacc.2019.07.081.