Seguridad en vida real de los nuevos anticuerpos en el tratamiento del alzhéimer

El prometedor avance en el conocimiento sobre la enfermedad de Alzheimer (EA) en los últimos años se ha visto impulsado por el ya bien acreditado comportamiento patogénico de las placas de β-amiloide y los ovillos neurofibrilares, que ha abierto nuevas líneas de investigación farmacológica para ralentizar la progresión de la enfermedad, las cuales se han enfocado de manera particular en el desarrollo de anticuerpos monoclonales dirigidos frente al β-amiloide. Hasta agosto de 2024, los tres anticuerpos anti-amiloideos que han sido autorizados en EE.UU. (aunque no en la Unión Europea) son, cronológicamente, aducanumab, lecanemab y donanemab.

El efecto adverso más característico asociado a la administración de estos nuevos fármacos son las anormalidades de las imágenes relacionadas con el amiloide (ARIA, por sus siglas en inglés), cuyo síntoma más habitual es el dolor de cabeza. Si bien las ARIA son generalmente asintomáticas, pueden llegar a ser graves e incluso comprometer la vida en casos poco frecuentes.

Desde la aprobación de aducanumab y lecanemab, se han emitido informes individuales de muertes asociadas a su uso. Sin embargo, hasta la fecha, no se conocía si estas notificaciones se debían al uso del fármaco o a la mortalidad asociada a la propia enfermedad. Utilizando el Sistema de Notificación de Efectos Adversos de la FDA (FAERS, por sus siglas en inglés) para la vigilancia de la seguridad poscomercialización de los medicamentos prescritos, se ha realizado un estudio observacional de datos en vida real que buscaba determinar si las muertes asociadas al uso de estos fármacos superan las tasas de mortalidad esperadas tanto en los ensayos clínicos como en la población general de pacientes con EA para el rango de edad en que se registraron las muertes en FAERS (75-84 años).

FAERS recogía 25 muertes con lecanemab y 27 con aducanumab, pero sin datos disponibles sobre el número exacto de pacientes tratados, que se asumió en un rango de 2000 a 10 000. La tasa de mortalidad fue mayor para lecanemab (riesgo relativo, RR= 2,6; IC95 % 1,4-3,8) y aducanumab (RR= 3,9; IC95 % 1,4-6,5) en comparación con la tasa de mortalidad de fondo y los ensayos pivotales para lecanemab (RR= 1,87; IC95 % 1,1-2,6) y aducanumab (RR= 2,7; IC95 % 1,7-3,7). Esto corresponde a 21 muertes en exceso para lecanemab y 41 muertes en exceso para aducanumab por cada 10 000 pacientes tratados.

Estos hallazgos –por ahora recogidos en una publicación preprint no revisada por pares– sugieren un aumento de 3 a 4 veces en el riesgo de mortalidad con estos fármacos en comparación con la población de EA no tratada y un aumento de 2 a 3 veces en comparación con la población tratada en los ensayos clínicos. Tales datos apoyarían la decisión de no comercialización por parte de la EMA, la cual declaró que no existía un balance beneficio-riesgo favorable para estos dos fármacos. Sea como fuere, el tratamiento con anticuerpos monoclonales supone un nuevo horizonte de innovación, abriendo la puerta por primera vez al tratamiento dirigido a los mecanismos biológicos que subyacen a la aparición de las manifestaciones clínicas del alzhéimer.

Bibliografía

• • Dwivedi AK, Abanto J, Schneider LS, Herrump K, Schrag M, Widera E et al. Excess Mortality in Alzheimer’s Patients on Anti-Aβ Monoclonal Antibodies. PREPRINT (Version 1). Research Square. 2024. DOI: 10.21203/rs.3.rs-5282702/v1