Un candidato a nuevo AINE que inhibe la caspasa-1

El mecanismo de acción común para la gran mayoría de los antiinflamatorios no esteroideos (AINEs) consiste en la inhibición de la ciclooxigenasa, una enzima que cataliza la formación de numerosos mediadores de la inflamación, principalmente derivados de prostaglandinas y tromboxanos. Se diferencian, por tanto, de los glucocorticoides en que estos actúan inhibiendo la fosfolipasa A2, por lo que no solo inhiben la vía de la ciclooxigenasa sino también la de la 5-lipooxigenasa, lo que incrementa su espectro de acción antiinflamatorio, pero también sus efectos secundarios. Además, los glucocorticoides presentan un importante efecto inmunosupresor, que puede ser útil en ciertas indicaciones pero problemático en otras.

Por ejemplo, el mecanismo de acción de los glucocorticoides es útil para controlar reacciones inmunitarias exacerbadas, como la tormenta de citocinas que se produce en pacientes con COVID-19 grave, una reacción que no puede ser controlada con AINEs. Sin embargo, el efecto inmunosupresor de los glucocorticoides puede entorpecer la capacidad del sistema inmunitario de responder a la infección.

Debido a este problema, investigadores de distintas instituciones científicas españolas han desarrollado un nuevo AINE que permite controlar la respuesta inmunitaria sin generar inmunosupresión al actuar sobre una diana distinta al resto de AINEs: la caspasa-1, una enzima cuya actividad es importante en el inicio de la respuesta inflamatoria y en la producción de citocinas con actividad inflamatoria como las interleucinas IL-1B e IL-18.

El candidato a nuevo medicamento, denominado AG5 y analizado por ahora en estudios preclínicos, es un derivado del andrografólido¹ cuya capacidad para inhibir a la caspasa-1 fue demostrada in vitro sobre la línea celular de monocitos THP-1. En modelo murino en un ensayo in vivo también se demostró la capacidad de AG5 de modular la respuesta inmunitaria asociada en el caso de infecciones como la producida por el SARS-CoV-2, detectándose una menor expresión del ARNm de citocinas proinflamatorias como IL-1B e IL-6 que al administrar el antiviral remdesivir, indicado en el tratamiento de esta infección. Los estudios preclínicos toxicológicos (limitados por ahora a un único modelo de rata) son indicativos de un perfil benigno, sin haberse detectado pérdida de peso en los animales expuestos, ni cambios significativos en los parámetros hematológicos o bioquímicos.

AG5 podría ser el primer antiinflamatorio de su clase, dado que por ahora no existe ningún otro AINE basado en la inhibición de la caspasa-1. Potencialmente presenta claras ventajas frente a los glucocorticoides, aunque su perfil de seguridad y eficacia todavía debe ser exhaustivamente caracterizado en humanos.

Bibliografía

• • Botella-Asunción P, Rivero-Buceta EM, Vidaurre-Agut C, Lama R, Rey-Campos M, Moreno A et al. AG5 is a potent non-steroidal anti-inflammatory and immune regulator that preserves innate immunity. Biomed Pharmacother. 2023; 169: 115882. DOI: 10.1016/j.biopha.2023.115882.