Un nuevo inhibidor de los puntos de control inmunitario con potencial terapéutico en varios tipos de tumores sólidos

La inhibición de los denominados puntos de control inmunitario (en inglés, immune checkpoint inhibitors o ICI) se ha convertido en una de las estrategias terapéuticas más exitosas de los últimos años en oncología. Los ICI son proteínas que pueden estar presentes en células tumorales y que al unirse a sus dianas en los linfocitos T envían una señal que inactiva la respuesta inmunitaria. Ejemplos de ICI son PD-1 (presente en los linfocitos T) y su ligando PD-L1 (en células tumorales), cuya unión puede ser inhibida por anticuerpos monoclonales como atezolizumab, específicamente dirigido al bloqueo de PD-L1, restaurando la capacidad del sistema inmunitario de atacar al tumor.

Otro ejemplo de ICI es TIGIT, que interactúa con el receptor CD155 presente en algunos tumores y que inactiva la respuesta de células T y NK¹. Aunque la utilidad de inhibidores de TIGIT ha sido evaluada en monoterapia, su combinación con otros inhibidores de ICI podría resultar en un efecto sinérgico con mayor activación de la respuesta inmunitaria antitumoral. Esta ha sido la hipótesis de partida de un estudio clínico de fase 1a/1b no aleatorizado en el que se ha empleado la combinación de tiragolumab, un inhibidor de TIGIT, con atezolizumab en 73 pacientes con distintos tipos de tumores sólidos avanzados, con el objetivo principal de evaluar la seguridad y tolerabilidad del tratamiento.

Aunque las variables de eficacia no fueron objetivos principales de este estudio, se obtuvo una tasa de respuesta objetiva (TRO) del 46% en la cohorte de pacientes con cáncer de pulmón no microcítico metastásico (n= 13) y del 28% en la de pacientes con cáncer esofágico (n= 18). Sin embargo, en la fase 1a del estudio, en la que tiragolumab se administró en monoterapia, la TRO fue del 0% en todas las cohortes. La mayor parte de los eventos adversos reportados fueron de grado 1 o 2, siendo los más comunes fatiga y prurito. Las reacciones inmunitarias, un aspecto clave de la seguridad de los inhibidores de ICI debido a su inmunogenicidad, se observaron en hasta el 59% de los pacientes en la fase 1b, aunque todas las reacciones de este tipo fueron de grado ≤ 3.

El reducido tamaño muestral de las distintas cohortes y el propio diseño del estudio, enfocado a la evaluación de la seguridad, impiden concluir sobre la eficacia de tiragolumab/atezolizumab. No obstante, están en marcha estudios clínicos de fase 2 y 3 cuyos resultados preliminares muestran que esta combinación permitió obtener una TRO y una supervivencia libre de enfermedad superiores de manera estadísticamente significativa a atezolizumab solo. A la espera de resultados más consolidados procedentes de estos estudios clínicos, parece claro que los inhibidores de ICI constituyen uno de los campos con mayor potencial dentro de la terapéutica antineoplásica.

Bibliografía

• • Kim TW, Bedard PL, LoRusso P, Gordon MS, Bendell J, Oh DY et al. Anti-TIGIT Antibody Tiragolumab Alone or With Atezolizumab in Patients With Advanced Solid Tumors: A Phase 1a/1b Nonrandomized Controlled Trial. JAMA Oncol. 2023: e233867. DOI: 10.1001/jamaoncol.2023.3867.