Un paso más hacia la aplicación terapéutica de CRISPR

La tecnología CRISPR ha estado el pasado mes de octubre en el candelero de la ciencia por la concesión del Premio Nobel de Química a las científicas Emmanuelle Charpentier y Jennifer Doudna, las primeras en adaptar esta herramienta en la edición genética. De modo resumido, se designa con las siglas CRISPR (del inglés clustered regularly interspaced short palindromic repeats, esto es, repeticiones palindrómicas cortas agrupadas y regularmente interespaciadas) a las familias de secuencias de ADN presentes en las bacterias procariotas que contienen secuencias de material genético de virus que previamente han infectado a dichas bacterias; esas secuencias son usadas por las bacterias para detectar y destruir el ADN viral ante nuevos ataques de virus similares, defendiéndose eficazmente frente a ellos. Conviene recordar que el descubrimiento de estas secuencias, que después ha permitido estudiar en mayor medida la técnica y sus diferentes aplicaciones, fue realizado por el investigador español Francis Mojica al estudiar varias especies de bacterias de las salinas de Santa Pola (Alicante).

En el avance hacia la potencial aplicación de la tecnología CRISPR/Cas9 en la edición genética para el abordaje terapéutico del cáncer y otras enfermedades hereditarias, cabe destacar un estudio llevado a cabo por investigadores del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) de España y que ha sido recientemente divulgado. Los autores han estudiado concretamente la aplicabilidad de la técnica en líneas celulares y modelos de ratón con sarcoma de Ewing y leucemia mieloide crónica, dos tipos de neoplasias caracterizadas por la presencia de oncogenes de fusión; éstos son resultado de la unión aberrante de fragmentos de ADN que proceden de dos genes diferentes, una alteración que ocurre por azar durante el proceso de división celular y puede conferir una ventaja proliferativa (convierte a las células en tumorales), no estando presentes en las células normales, por lo que constituyen dianas terapéuticas altamente específicas.

Mediante el empleo de vectores genómicos recombinantes de adenovirus y distintos ensayos bioquímicos han conseguido demostrar que la técnica permite eliminar las células tumorales cortando los genes de fusión, concretamente dos cortes en intrones localizados a ambos extremos del gen de fusión; al intentar reparar esas roturas, la célula tumoral unirá los extremos cortados produciendo la eliminación completa del gen de fusión que se localiza en medio y, puesto que ese gen es esencial para su supervivencia, se activa automáticamente su apoptosis.

Aunque subrayan que el paso siguiente es analizar su seguridad y eficacia para conocer si puede ser trasladable a un potencial tratamiento clínico (incluyendo otros tipos de cáncer causados por genes de fusión para los que actualmente no hay terapias eficaces), los autores confirman que es la primera vez que se aplica con éxito CRISPR para la eliminación selectiva de genes de fusión en células tumorales, revelando una mayor eficacia antitumoral que los intentos previos de otros investigadores para modificar –mediante la introducción de una secuencia de ADN– el punto de unión de los genes fusionados. Se abre así una nueva puerta a la esperanza de que esta técnica pueda servir en un futuro para el desarrollo de terapias oncológicas que eliminen específicamente diversos tipos de cánceres en pacientes (sin afectar a células sanas), habida cuenta de que se estima que los genes de fusión se encuentran en hasta un 20% de todos los tumores, entre otros, de próstata, mama, pulmón o cerebrales.

• Martínez-Lage M, Torres-Ruiz R, Puig-Serra P, Moreno-Gaona P, Martin MC, Moya FJ et al. In vivo. CRISPR/Cas9 targeting of fusion oncogenes for selective elimination of cancer cells. Nat Commun. 2020; 11(1): 5060. DOI: 10.1038/s41467-020-18875-x.