Una nueva vía terapéutica frente a la hepatotoxicidad por paracetamol

Ampliamente conocido por todos y con un perfil de efectividad bien caracterizado, el uso como antitérmico y analgésico del paracetamol (o acetaminofeno) no está exento de riesgos. Este fármaco, que está presente –solo o en asociación con otros principios activos– en más de 330 presentaciones de medicamentos comercializadas en España, se asocia, especialmente a dosis altas (por encima de la máxima recomendada de 4 g/día) o en usos prolongados, a una toxicidad sobre el hígado que, en los casos más graves, desencadena una insuficiencia hepática aguda y la necesidad de trasplante. Para ilustrar la relevancia epidemiológica de este riesgo, se puede aludir a las estimaciones de que, en EE.UU., se producen anualmente hasta 80 000 emergencias por abuso de este fármaco, 30 000 de los cuales acaban en la UCI; una gran parte de ellas debidas a su hepatotoxidad. El único antídoto aprobado actualmente frente a la sobredosis por paracetamol es el antioxidante acetilcisteína, administrado por vía intravenosa; su principal limitación es que solo es eficaz si se administra en las primeras horas desde la ingesta del paracetamol (preferentemente antes de 15 h y, de forma óptima, en las primeras 8 h).

Se sabe que la toxicidad que produce el paracetamol en el hígado es debido a la necrosis de los hepatocitos. Una reciente investigación liderada por científicos españoles, realizada en ratones y con biopsias de tejido hepático de pacientes que habían tenido una sobredosis por paracetamol, ha descubierto un mecanismo implicado en la disfunción mitocondrial que acontece durante la necrosis: la neddilación1, una modificación esencial postraduccional de las proteínas, estaba sobreexpresada. Los autores plantearon la hipótesis de que una reducción de este mecanismo puede ayudar a la lucha contra la toxicidad por paracetamol. Así, probaron un fármaco en investigación también frente a indicaciones oncológicas, el pevonidestat (o MLN4924), que actúa como inhibidor selectivo de la proteína activadora de NEDD8 o NAE (NEDD8 activating enzyme), la cual se sabe que participa en procesos de división celular de células cancerosas.

En un modelo de ratones transgénicos expuestos a sobredosis de paracetamol para mimetizar el proceso de disfunción hepática con neddilación aumentada, los hallazgos del trabajo ponen de manifiesto que la exposición a pevonidestat se traduce en un bloqueo de dicho proceso, con reducción de la necrosis celular y potenciación de la regeneración del hígado. También se vio que aumenta o restaura los niveles de cardiolipina, una molécula clave para la adecuada función mitocondrial, todo lo cual sugiere que ese tratamiento puede ser eficaz frente a la toxicidad inducida por paracetamol, abriendo una interesante vía de estudio frente a esa condición, aunque esto aún debe extrapolarse a humanos y demostrarse en ensayos clínicos.

Bibliografía

• • Gil-Pitarch C, Serrano-Maciá M, Simon J, Mosca L, Conter C, Rejano-Gordillo CM et al. Neddylation inhibition prevents acetaminophen-induced liver damage by enhancing the anabolic cardiolipin pathway. Cell Rep Med. 2024; 5(7): 101653. DOI: 10.1016/j.xcrm.2024.10165