Nuevos avances en la oncogénesis a nivel local: la importancia de los monocitos y la PGE2

El microambiente inmunitario tumoral (TIME, por sus siglas en inglés) es el ambiente celular donde se desarrolla un tumor y en el que coexisten células tumorales, células inmunitarias, citoquinas y otros componentes del sistema inmune. La interacción entre estos componentes, que se dividen entre antitumorales y pro-tumorales, determinan el curso de la actividad inmunitaria antitumoral dentro del huésped.

Aunque el sistema inmunitario presenta sistemas efectores que permiten detectar y eliminar las células neoplásicas, los tumores pueden evadirse de la vigilancia inmunitaria a través de la modulación del microambiente tumoral, creando para ello un microentorno inmunosupresor. En esta modulación intervienen, entre otros, mecanismos como la alteración de la maquinaria del huésped en la presentación de antígenos, la potenciación de vías inmunoreguladoras inhibitorias, o el reclutamiento de células inmunitarias pro-tumorales. El resultado es el bloqueo de la función de las células inmunitarias antitumorales y la dificultad para mantener las respuestas en el tiempo. A pesar de la heterogeneidad entre los diferentes tipos de cáncer y poblaciones, el papel del TIME en la progresión tumoral es similar.

En este sentido, la inmunoterapia ha revolucionado el tratamiento del cáncer en los últimos años, interfiriendo sobre el TIME y restaurando la actividad antitumoral de las células inmunitarias. De este modo, determinados tipos de cáncer que antes se consideraban como incurables, como el melanoma, el cáncer de pulmón o el de vesícula, han pasado a tener en su arsenal terapéutico opciones de tratamiento efectivas.

Por ello, el conocimiento del microambiente inmunitario tumoral y los cambios que se dan en él cobran especial relevancia de cara a desarrollar nuevas terapias, ya que, a pesar de estos avances, aún existen mecanismos evasivos que dotan a las células tumorales de resistencia.

En esta área destacan los avances publicados en la revista Nature por un prestigioso equipo de investigación del Instituto de Investigación de Patología Molecular (IMP). En los estudios que se describen, se utilizan herramientas de vanguardia como líneas celulares de melanoma procedentes de ratones, secuenciación de ARN unicelular y tecnologías avanzadas de genética funcional e imagen, con el fin de ampliar en conocimiento del papel del sistema inmunitario en la lucha contra el cáncer.

Los resultados publicados arrojan luz sobre actuación de las células T una vez alcanzan el tumor, poniendo de manifiesto la necesidad de una activación adicional una vez llegan a este microambiente. Mediante la investigación comparativa en dos tipos de líneas celulares tumorales (una multirresistente a la inmunoterapia y otra no), observaron las diferencias en el microambiente inmunitario, clasificando y cuantificando las células inmunitarias en cada caso.

Para su sorpresa, descubrieron una proporción muy elevada de monocitos en las líneas celulares respondedoras al tratamiento. Profundizando en este mecanismo, descubrieron que los monocitos pueden “tomar prestadas” partes de las células tumorales a nivel local, incluyendo antígenos, y presentárselos directamente a los linfocitos T, lo que permite incrementar su función en el reconocimiento y neutralización de las células tumorales.

El estudio también demostró como las células tumorales evaden la respuesta inmunitaria impidiendo a los linfocitos T actuar de manera efectiva. Las células tumorales aumentan la producción de la prostaglandina E-2, que bloquea la acción de los monocitos y las células dendríticas. De manera complementaria, también reducen la producción de interferones, debilitando la respuesta inmunitaria.

Este descubrimiento pone en el punto de mira de la inmunoterapia a un componente celular y varios humorales que hasta la fecha no eran bien conocidos. Tanto es así que algunos fármacos ya existentes, como los inhibidores de la COX en combinación con la inmunoterapia, podrían considerarse como futuras terapias, incrementando así el rango de pacientes que pueden beneficiarse de este tipo de tratamientos.

Bibliografía

• • Elewaut A, Estivill G, Bayerl F, Castillon L, Novatchkova M, Pottendorfer E et al. Cancer cells impair monocyte-mediated T cell stimulation to evade immunity. Nature. 2024. DOI: 10.1038/s41586-024-08257-4.