Vosoritida en acondroplasia

Resumen

Vosoritida es un nuevo fármaco, análogo recombinante del péptido natriurético de tipo C (CNP). El CNP es un factor paracrino que regula de manera positiva la proliferación y diferenciación de los condrocitos, estimulando la formación de hueso. Fisiológicamente, el CNP antagoniza los efectos de la activación del receptor FGFR3, una tirosina cinasa que en la acondroplasia se encuentra activada de manera constitutiva debido a una mutación de ganancia de función en el gen del mismo nombre (FGFR3), promoviendo la apoptosis de los condrocitos y frenando así la formación ósea. En base a este efecto, dirigido específicamente a la etiopatogenia de la acondroplasia, vosoritida ha sido autorizada en un medicamento designado como huérfano, con indicación en el tratamiento de la acondroplasia en pacientes de 2 años de edad y mayores cuyas epífisis no se han cerrado.

La eficacia de vosoritida en pacientes de entre 5 y 18 años ha sido evaluada en un estudio pivotal de fase 3 aleatorizado, doble ciego, multicéntrico y controlado con placebo, de 52 semanas de duración y que cuenta con un estudio abierto de extensión con una duración de 52 semanas adicionales. En la semana 52 se observó un cambio respecto a la línea de base de 1,35 cm/año en la VCA vs. -0,12 cm/año en el grupo de placebo –variable principal de eficacia–, con una diferencia en la media de mínimos cuadrados respecto a la línea de base frente a placebo de 1,57 cm/año (IC95%: 1,22 – 1,93; p < 0,0001). Tras 52 semanas de tratamiento adicional con vosoritida, en aquellos inicialmente tratados con vosoritida se mantuvo la VCA y aquellos que cambiaron de placebo a vosoritida experimentaron un cambio similar al de los pacientes inicialmente tratados con el fármaco.

Para el análisis de la eficacia de vosoritida en pacientes de hasta 5 años se dispone de los datos preliminares de un estudio pivotal de fase 2 aleatorizado, doble ciego, multicéntrico y controlado con placebo. Los datos más actualizados del estudio (a fecha de marzo de 2021) indican un cambio medio en la puntuación Z de altura –variable principal de eficacia– en la cohorte pacientes de 24 a 60 meses de edad de +0,34 SDS en la semana 52 (N= 4) y de +0,62 SDS en la semana 104 (N= 3).

El perfil de seguridad de vosoritida parece clínicamente manejable y no refleja aspectos de especial preocupación, teniendo en cuenta que el seguimiento medio (de 13,7 meses) es corto. Los eventos adversos más comunes identificados en el estudio 301 fueron los relacionados con las reacciones en el lugar de inyección (73% vs. 48% con placebo), por ejemplo inflamación (38% vs. 10%) o urticaria (13% vs. 3%). Otros eventos, también más frecuentes con vosoritida, fueron vómitos (27% vs. 20%), artralgia (15% vs. 7%) e hipotensión (12% vs. 5%).

Vosoritida se posiciona como el primer fármaco autorizado con indicación en el tratamiento de la acondroplasia dirigido de manera específica a la diana clave en la etiopatogenia de esta enfermedad rara. Los estudios pivotales y de extensión han demostrado que vosoritida incrementa la velocidad de crecimiento en pacientes con acondroplasia con un perfil de seguridad aparentemente benigno. Aunque estudios a más largo plazo y la experiencia de uso en condiciones del mundo real deberán confirmar el mantenimiento del efecto y la ausencia de efectos perniciosos sobre el hueso o el cartílago, la incorporación de vosoritida implica un claro avance en el tratamiento de la acondroplasia.

Aspectos fisiopatológicos

La acondroplasia es la displasia ósea (anomalía en el desarrollo del esqueleto) más común en humanos, con una incidencia estimada de entre 1 de cada 20 000 nacimientos y 1 de cada 25 000 nacimientos, por lo que en la UE se considera una enfermedad rara. La característica más destacada de la enfermedad es un crecimiento lento que provoca una baja talla tanto durante la infancia y adolescencia como en la etapa adulta, con una estatura final media en varones de alrededor de 130 cm y de 125 cm en mujeres. Otras manifestaciones incluyen el acortamiento de las extremidades a nivel proximal –rizomelia–, macrocefalia, hipoplasia medio facial, frente prominente, macrocefalia e hiperlordosis (Murray et al., 2020). La acondroplasia se considera causa de hasta el 90% de los casos de enanismo.

Se trata de una enfermedad de herencia autosómica dominante en la que el gen FGFR3 presenta una mutación de ganancia de función, asociada en la mayor parte de los casos a la transición 1138GA que resulta en la sustitución de un residuo de glicina por arginina en la posición 380 del receptor 3 del factor de crecimiento de fibroblastos (FGFR3)¹. La mutación produce una activación constitutiva del receptor, provocando la inhibición de la proliferación de los condrocitos, elemento determinante de las manifestaciones clínicas de la enfermedad.

La acondroplasia se asocia asimismo con un riesgo incrementado de determinadas complicaciones, tales como: otitis media debido a un estrechamiento del conducto auditivo, apnea del sueño, obesidad, arqueamiento de las extremidades o estenosis espinal; esta última causa compresión de la médula espinal y puede limitar la calidad de vida seriamente, especialmente a partir de la segunda o tercera década de la vida.

Desde el prisma de su terapéutica, se recomienda establecer un seguimiento multidisciplinar de los pacientes desde el nacimiento, para lo cual se deben analizar, entre otros, los parámetros siguientes (Leiva-Gea et al., 2022):

• Parámetros antropométricos: como la talla, el peso, el perímetro cefálico y variables relacionadas con la proporcionalidad corporal (por ejemplo, la relación entre el segmento superior e inferior del cuerpo).
• Parámetros neurológicos: como retraso en los hitos motores (por ejemplo, la deambulación) o signos neurológicos asociados a un crecimiento del perímetro craneal (por ejemplo, dificultad para la deglución, vómitos, hipertensión o bradicardia).
• Otorrinolaringológicos: seguimiento auditivo anual para valorar una posible pérdida de audición, seguimiento de las infecciones del tracto respiratorio superior debido al riesgo incrementado de otitis media; se debe valorar una posible obstrucción de las vías aéreas por hipertrofia de las amígdalas o glosoptosis (retracción de la lengua).
• Traumatológicos: es frecuente la cifosis toracolumbar, por lo que se deberá asegurar un adecuado soporte para la espalda; también es frecuente la hiperlordosis lumbar y la desviación de la tibia, que produce dolor y limitación en la marcha.

La ausencia de un tratamiento específico para la enfermedad ha reforzado la necesidad y utilidad de este seguimiento clínico, así como la importancia de establecer medidas encaminadas a prevenir las complicaciones derivadas de los problemas durante el desarrollo y a reducir la tendencia a comorbilidades como la obesidad (que puede incrementar el riesgo cardiovascular) o la frecuencia de las otitis. La fisioterapia también puede contribuir a atenuar el retraso en la consecución de los hitos motores, mientras que el uso de un mobiliario adaptado favorece la integración y la adaptación a la vida cotidiana. En caso de estenosis espinal o de compresión cervicomedular puede ser necesaria la cirugía, que ha sido una de las opciones terapéutica clásicas, con intención paliativa (nunca curativa).

El uso fuera de indicación de la hormona del crecimiento (GH) está por lo general contraindicado debido a que puede empeorar la desproporción entre los segmentos superior e inferior en pacientes con acondroplasia y a que el beneficio sobre la talla final con el uso a largo plazo es escaso. No obstante, en un metaanálisis que analizó el uso de GH en acondroplasia en 12 estudios clínicos con 558 pacientes no se obtuvieron resultados concluyentes en relación al empeoramiento de la desproporción corporal (Miccoli et al., 2016).

Acción y mecanismo

Vosoritida es un nuevo fármaco con estructura análoga a la del péptido natriurético de tipo C (CNP, por sus siglas en inglés), un factor paracrino que regula de manera positiva la proliferación y diferenciación de los condrocitos, estimulando de este modo la formación de hueso. El CNP antagoniza los efectos del receptor FGFR3, una proteína con actividad tirosina cinasa que en la acondroplasia se encuentra activada de manera constitutiva debido a una mutación de ganancia de función en el gen del mismo nombre (FGFR3) que, en consecuencia, promueve la apoptosis de los condrocitos y frena así la formación ósea. Por ese efecto opuesto a FGFR3, dirigido específicamente a la etiopatogenia de la acondroplasia, vosoritida ha sido autorizada en un medicamento designado huérfano con indicación en el tratamiento de la acondroplasia en pacientes de 2 años de edad y mayores cuyas epífisis no se han cerrado.

Del mismo modo que el CNP, vosoritida se une al dominio extracelular del receptor NPR-B (receptor b del péptido natriurético). La actividad de NPR-B estimula la formación de GMPc, que a través de la PKG-II (proteína cinasa G-II), presente entre otros tejidos en los condrocitos, inhibe la cascada de señalización MAPK/ERK a nivel de Raf-1, permitiendo de este modo la diferenciación normal de los condrocitos y la formación de hueso nuevo.

La capacidad de vosoritida para estimular la formación intracelular de GMPc ha sido evaluada y confirmada in vitro en cultivos de condrocitos tanto normales como con la mutación G380R, causante de acondroplasia. En estudios in vivo se pudo comprobar un incremento de entre el 3% –con una dosis de 240 μg/kg– y el 5% –con una dosis de 800 μg/kg– en la longitud del hueso en modelo murino con FGFR3 mutado tras la administración subcutánea de vosoritida durante 10 días (EMA, 2021)

Aspectos moleculares

Vosoritida (Figura 1) es un fármaco biológico producido en células de Escherichia coli mediante tecnología del ADN recombinante cuya estructura está relacionada con el CNP. Con un peso molecular de 4,1 KDa, se trata de un péptido de 39 aminoácidos, de los cuales 37 corresponden al extremo C-terminal del CNP humano, junto con otros dos (prolina y glicina) en el extremo amino. Su estructura presenta un puente disulfuro entre dos residuos de cisteína (Cys23 y Cys29) que genera un péptido con una estructura cíclica que es esencial para la actividad biológica del fármaco, al unirse a NPR-B (EMA, 2021).

Vosoritida presenta una acción más prolongada respecto al CNP fisiológico gracias a las modificaciones aminoacídicas introducidas, que confieren al nuevo principio activo resistencia frente a la proteólisis por endopeptidasas –fundamentalmente por neprilisina– (Wendt et al., 2015). Estas modificaciones permitieron aumentar la semivida del fármaco hasta aproximadamente 21-28 minutos, en contraste con los 2-3 minutos de semivida del CNP fisiológico.

Eficacia y seguridad clínicas

La eficacia y la seguridad clínicas de vosoritida en niños de entre 5 y 18 años han sido examinadas en un estudio pivotal de fase 3 aleatorizado, doble ciego, multicéntrico y controlado con placebo en pacientes con diagnóstico de acondroplasia confirmado genéticamente (estudio 301). En niños menores de 5 años (0-60 meses) con acondroplasia también se dispone de un estudio pivotal de fase 2 aleatorizado, doble ciego, multicéntrico y controlado con placebo (estudio 206).

Los pacientes incluidos en el estudio 301 (N= 121) fueron aleatorizados² en proporción 1:1 para recibir vosoritida 15 μg/kg por vía subcutánea una vez al día o un placebo equivalente con el objetivo principal de evaluar el cambio desde la línea de base en la velocidad de crecimiento anualizada (en adelante, VCA) hasta la semana 52 de tratamiento. El cambio en la puntuación Z³ de altura y en el ratio segmento superior-inferior del cuerpo en la semana 52 fueron los objetivos secundarios de mayor relevancia clínica. Las características basales de los participantes estuvieron bien balanceadas entre ambos brazos de tratamiento, destacando lo siguiente: la edad media fue de 8,7 años, el 79% tenía un grado I en la escala de Tanner, y la mayoría de pacientes eran varones (53%) y de raza caucásica (71%).

De acuerdo a los resultados divulgados (Chan et al., 2022), en la semana 52 se observó un cambio respecto a la línea de base de 1,35 cm/año en la VCA vs. -0,12 cm/año en el grupo de placebo, con una diferencia en la media de mínimos cuadrados respecto a la línea de base frente a placebo de 1,57 cm/año (IC95% 1,22-1,93; p< 0,0001). La VCA media fue de 5,67 cm/año con vosoritida vs. 3,97 cm/año con placebo. No se observaron diferencias relevantes entre los distintos subgrupos según factores como la edad y la puntuación en la escala de Tanner.

En cuanto al cambio en la puntuación Z de altura, el tratamiento durante un año con vosoritida incrementó la puntuación respecto a la línea de base desde -5,13 hasta -4,89 (+0,24 SDS⁴), mientras que no se observó cambio alguno en el grupo de placebo (puntuación de -5,14 en ambos puntos temporales). De este modo, el cambio en la media de mínimos cuadrados respecto a la línea de base fue de 0,28 (IC95% 0,17-0,39) a favor de vosoritida. Respecto al análisis de la proporcionalidad corporal, no se encontraron diferencias significativas entre los grupos de tratamiento, viénsode un cambio en la media de mínimos cuadrados respecto al inicio de -0,01 (IC95% -0,05—0,02; p= 0,506).

Adicionalmente, se han presentado resultados correspondientes a un estudio de extensión abierto (estudio 302) que incluyó a 119 pacientes que habían completado el estudio 301. Tras 52 semanas de tratamiento adicional con vosoritida, para 56 pacientes se cuenta con un tratamiento con el nuevo fármaco de 2 años y, para 14 de ellos, de 2,5 años. En aquellos inicialmente tratados con vosoritida se mantuvo la VCA (media: 5,64 cm/año) y mejoró la puntuación Z (+0,24 SDS en la semana 52 vs. +0,45 SDS en la semana 104), mientras que aquellos que cambiaron de placebo a vosoritida experimentaron un cambio similar al observado con vosoritida en el estudio 301.

Respecto a la eficacia a largo plazo del fármaco también se dispone de los datos de otro estudio de fase 2, abierto y multicéntrico, de extensión (a partir de otro ensayo de búsqueda de dosis en fase 2), de 2 años de duración. Durante los dos primeros años, la VCA fue de 1,46 cm/año con vosoritida 15 μg/kg y de 1,1 cm/año con vosoritida 30 μg/kg. En el estudio de extensión (estudio 205), tras 5 años de tratamiento se evidenció una ganancia de 9,08 cm (IC95% 5,77-12,38; p= 0,0002) en comparación con datos de controles históricos de pacientes con acondroplasia no tratados (AEMPS, 2023b).

Según se ha avanzado, para el análisis de la eficacia en pacientes de hasta 5 años (60 meses de edad) se dispone de los datos preliminares de un estudio pivotal de fase 2 aleatorizado, doble ciego, multicéntrico y controlado con placebo⁵. Sus objetivos principales fueron el análisis de la seguridad del fármaco y la puntuación Z en la semana 52. Los resultados más actualizados (fecha de corte de marzo de 2021) indican un cambio medio en la puntuación Z de altura en la cohorte 1 de +0,34 SDS en la semana 52 (n= 4) y de +0,62 SDS en la semana 104 (n= 3).

En cuanto al perfil de seguridad de vosoritida, los datos derivan de hasta 164 pacientes que recibieron al menos una dosis en los estudios de fase 2 y 3, siendo la exposición media al fármaco de 13,7 meses (un 59% de pacientes con una exposición superior a 1 año y un 20%, superior 2 años). En el estudio 301 la proporción de pacientes que sufrió al menos un evento adverso fue similar en ambos grupos (98%), con una baja incidencia de eventos graves, algo más elevada en el grupo de placebo (6,6% vs. 5,0%). No hubo eventos de grado > 3 y los de grado 3 presentaron una incidencia del 5% en ambos grupos.

Los eventos relacionados con el tratamiento fueron más comunes con vosoritida (88,3% vs. 83,6%), aunque ninguno fue grave. Dos pacientes tratados con vosoritida discontinuaron el tratamiento debido a ansiedad relacionada con el procedimiento (grado 1) y elevación de transaminasas (grado 2). En este estudio, los eventos más comunes y con una frecuencia más elevada en el grupo de vosoritida fueron: reacciones en el lugar de inyección (73% vs. 48% con placebo), inflamación en el lugar de inyección (38% vs. 10%), vómitos (27% vs. 20%), artralgia (15% vs. 6,6%), urticaria en el lugar de inyección (13% vs. 3,3%), hipotensión (12% vs. 5%), dolor de oído (10% vs. 5%), diarrea (10% vs. 3,3%) e infección gripal (10% vs. 1,6%).

En el conjunto de pacientes tratados, la incidencia de anticuerpos anti-vosoritida fue del 38%; en un 2% de los pacientes fueron neutralizantes, pero no se asoció su presencia con una modificación significativa de la eficacia o la seguridad.

Aspectos innovadores

Vosoritida es un nuevo fármaco análogo recombinante del péptido natriurético de tipo C (CNP) humano. El CNP es un factor paracrino que regula de manera positiva la proliferación y diferenciación de los condrocitos, estimulando la formación de hueso. En condiciones fisiológicas, el CNP antagoniza los efectos de la activación del receptor FGFR3, una tirosina cinasa que en la acondroplasia se encuentra anormalmente activada de manera constitutiva debido a una mutación de ganancia de función en el gen del mismo nombre (FGFR3) y promueve la apoptosis de los condrocitos, frenando así la formación ósea. En base a este efecto, dirigido específicamente a la etiopatogenia de la acondroplasia, vosoritida ha sido autorizada en un medicamento designado como huérfano, con indicación en el tratamiento –en una pauta diaria por vía subcutánea– de la acondroplasia en pacientes de 2 años de edad y mayores cuyas epífisis no se han cerrado.

Su eficacia de vosoritida en pacientes de entre 5 y 18 años ha sido confirmada en un estudio pivotal de fase 3 aleatorizado, doble ciego, multicéntrico y controlado con placebo, de 52 semanas de duración y que cuenta con un estudio abierto de extensión con una duración de 52 semanas adicionales. Tras un año de tratamiento con vosoritida se constató un incremento significativo respecto al estado basal de la velocidad de crecimiento anualizada –variable primaria– de +1,57 cm/año frente a placebo (p < 0,0001): hubo una VCA de 5,67 cm/año con vosoritida vs. 3,97 en el grupo placebo. No se apreciaron diferencias relevantes en los distintos subgrupos de pacientes considerados, si bien el número reducido de pacientes limita la posibilidad de concluir sobre la eficacia en estratos concretos. Por otro lado, vosoritida permitió reducir la puntuación Z de altura, aproximando a los pacientes a la media de estatura poblacional (+0,28 SDS), pero no se apreció una mejora ni diferencias respecto a placebo en la medida de la proporcionalidad corporal (variables secundarias clave).

Estos resultados, que en conjunto suponen un incremento de la estatura, se ven apoyados por los de un estudio de extensión con 52 semanas adicionales de tratamiento, tanto en pacientes inicialmente tratados con vosoritida (VCA en la semana 104: +5,64 cm/año; +0,45 SDS), como en aquellos que cambiaron de placebo a vosoritida, que tuvieron resultados similares a los obtenidos por el tratamiento con vosoritida desde el inicio hasta la semana 52 en el estudio pivotal. Aunque los resultados de eficacia a 4-5 años se limitan a 31 pacientes, la VCA durante este periodo fue similar (+9,08 cm tras 5 años), por lo que es posible hipotetizar que el efecto de vosoritida se mantiene a largo plazo. Frente a una cohorte histórica de pacientes con acondroplasia no tratados, el fármaco podría aportar una ganancia adicional de crecimiento de 1,8 cm/año (EMA, 2021).

Los datos disponibles para la población menor de 5 años son escasos. Únicamente se dispone de un estudio pivotal con datos preliminares, en los que en la cohorte de pacientes de entre 24 y 60 meses la puntuación Z de altura fue de +0,34 SDS en la semana 52 y de +0,62 SDS en la semana 104, pero con una muestra de tan solo 4 pacientes hasta el primer corte y de 3 en el segundo.

La escasa disponibilidad de datos en ese grupo de edad ha supuesto la restricción de la indicación a niños mayores de 2 años. De manera óptima, la confirmación en un estudio más amplio de un positivo balance beneficio-riesgo en niños a partir de 0 meses permitiría establecer una intervención temprana con una probable mejora del beneficio clínico final. De igual modo, un seguimiento a largo plazo tras la intervención temprana permitirá esclarecer la posible eficacia de vosoritida en la prevención de complicaciones típicas de la acondroplasia –de tipo traumatológico y neurológico, fundamentalmente–, un aspecto sobre el que no se dispone aún de suficiente información.

El perfil de seguridad de vosoritida parece benigno y no refleja aspectos de especial preocupación, teniendo en cuenta las características clínicas de la enfermedad y que el seguimiento medio es corto (< 14 meses). Pese a que en estudios preclínicos se sospechó de un mayor riesgo de malformaciones óseas y articulares con riesgo de osteonecrosis, durante el desarrollo clínico no se ha descrito ningún evento de este tipo. En pacientes de entre 5 y 18 años, los eventos adversos presentaron una frecuencia similar en ambos grupos de tratamiento (98%); los más comunes fueron los relacionados con las reacciones en el lugar de inyección (73% vs. 48% con placebo), tales como inflamación (38% vs. 10%) o urticaria (13% vs. 3%). Otros eventos, también más frecuentes con vosoritida, fueron vómitos (27% vs. 20%), artralgia (15% vs. 7%) e hipotensión (12% vs. 5%), siendo este último un evento adverso esperable por el mecanismo de acción vasoactivo y natriurético de un análogo del CNP. No obstante, la mayoría de los casos notificados fueron leves. Los graves fueron poco frecuentes (7% vs. 5%) y ninguno se relacionó con el nuevo fármaco, sino que estuvieron asociados a complicaciones propias de la enfermedad (estenosis o lesión de la médula espinal o apnea del sueño).

Según se ha sugerido, la principal limitación de la evidencia disponibles es la escasez de datos a largo plazo, en el contexto de una enfermedad crónica. La eficacia en términos de velocidad de crecimiento anualizada parece mantenerse hasta los 5 años de tratamiento y no se han evidenciado signos de maduración ósea prematura que frenarían el ritmo de crecimiento, pero los datos disponibles para ese tratamiento más largo corresponden a un número muy reducido de pacientes. Por tanto, se desconoce por ahora el beneficio sobre la estatura final. Además, el efecto de vosoritida sobre la proporcionalidad corporal parece nulo o muy escaso.

En resumen, el nuevo fármaco se posiciona como el primero autorizado con indicación en el tratamiento de la acondroplasia dirigido de manera específica a la diana clave en la etiopatogenia de esta enfermedad rara. Los estudios cínicos han probado que incrementa la velocidad de crecimiento en pacientes con acondroplasia con un perfil de seguridad aparentemente aceptable. Si bien los datos de futuras investigaciones a más largo plazo y de la experiencia de uso poscomercialización en condiciones de vida real deberán confirmar el mantenimiento del crecimiento y la ausencia de efectos perniciosos sobre el hueso o el cartílago, la incorporación de vosoritida implica un claro avance en el tratamiento de la acondroplasia.

Bibliografía

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• • Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS). Informe de Posicionamiento Terapéutico de vosoritida (Voxzogo®) en acondroplasia. PT 120-2023/V1/21032023b. 2023. Disponible en: https://www.aemps.gob.es/medicamentosUsoHumano/informesPublicos/docs/2023/IPT-120-2023-Voxzogo.pdf.
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