Otros fármacos empleados en el tratamiento y diagnóstico del cáncer

La terapéutica farmacológica del cáncer ha experimentado en los últimos años un crecimiento inusitado. El diagnóstico del cáncer es cada vez más preciso y las indicaciones autorizadas para los nuevos antineoplásicos son cada vez más restringidas.

Otros agentes antineoplásicos:

• Antineoplásicos activos sobre los microtúbulos. La implicación de la interferencia sobre los microtúbulos se manifiesta a tres niveles:
• Detención de la proliferación celular. Por su capacidad de interferir el funcionamiento del huso mitótico.
• Efecto antiangiogénico. Posiblemente por alteración de la migración y la diferenciación de las células endoteliales. Los microtúbulos y los filamentos de actina ejercen un papel clave en este proceso.
• Inhibición de la migración celular.
• Alcaloides de la vinca rosa o vinca de Madagascar (Catharanthus roseus o Vinca rosea)
• Mecanismo de acción
• Unión selectiva a dos puntos diferentes del dímero de la tubulina, de forma rápida y reversible.
• Los microtúbulos formados con anterioridad pierden su estructura, con lo que se produce el deterioro de los protofilamentos y se inicia un proceso muy rápido de despolimerización.
• Afectan al mantenimiento de la forma de las células y de su movilidad, adhesión e integridad. Afectan al movimiento de los leucocitos (alterando así los fenómenos de quimiotaxis y fagocitosis) y al transporte axonal en las neuronas.
• Detención del ciclo celular en la fase G2/M, provocando la muerte celular mediante la inducción de apoptosis.
• Estructura química. Muy compleja. Con núcleos indólicos duplicados y acoplados de forma estéricamente muy específica. Arquitectura molecular tridimensional muy particular, extremadamente selectiva para determinadas zonas de la tubulina.
• Características farmacocinéticas. Se administran por vía intravenosa en infusión breve. Se unen en un alto porcentaje a proteínas plasmáticas. Se acumulan en el interior de las células sanguíneas. Su eliminación se realiza fundamentalmente por metabolismo hepático.
• Indicaciones. Vincristina: Leucemia, enfermedad de Hodgkin, linfoma no Hodgkin, rabdomiosarcoma, neuroblastoma, tumor de Wilms, sarcoma osteogénico, micosis fungoide, sarcoma de Ewing, cáncer de mama, melanoma maligno, cáncer de pulmón microcítico y tumores ginecológicos de la infancia. Vinblastina: Enfermedad de Hodgkin generalizada, linfoma linfocítico nodular y difuso, poco y bien diferenciado, linfoma histiocítico, micosis fungoide, cáncer de testículo avanzado, sarcoma de Kaposi, histiocitosis X. Vindesina: Leucemias agudas infantiles, crisis blásticas de leucemia mieloide crónica, cáncer de mama avanzado y melanoma maligno. Vinorelbina: Cáncer de pulmón no microcítico y cáncer de mama metastásico. Vinflunina: Carcinoma avanzado o metastásico de células transicionales del epitelio urotelial.
• Efectos adversos. Generales: mielosupresión, neurotoxicidad y toxicidad digestiva. Vincristina: Neuropatía periférica, disfunción autónoma (íleo paralítico, retención de orina, hipotensión ortostática, etc.), disfunción de pares craneales (dolor mandibular, parálisis de cuerdas vocales, etc.), apenas causa mielosupresión, náuseas o vómitos. Alopecia. Es muy vesicante. Vinorelbina: mielotoxicidad (leucopenia y neutropenia. Limitantes de dosis), náuseas y vómitos (poco frecuentes), mucositis, diarrea, alopecia y astenia. Vinblastina: leucopenia, manifestaciones neurológicas (a dosis altas), dolor agudo en las localizaciones tumorales, mucositis, alopecia y estreñimiento. Es vesicante. Vinflunina: Efectos hematológicos (anemia, leucopenia, neutropenia y en menor medida trombocitopenia), digestivos (estreñimiento, náusea, vómitos, estomatitis), reacciones generales (fatiga, anorexia, pérdida de peso), alopecia.
• Terpenoides taxánicos
• Mecanismo de acción
• Inhiben la despolimerización e inducen una polimerización anómala de las tubulinas. El resultado es la formación de microtúbulos afuncionales, lo que impide la división celular, la angiogénesis y la metástasis tumoral.
• Reducen la expresión de bcl-2, uno de los oncogenes que actúan bloqueando la apoptosis.
• Estimulan la síntesis de enzimas y factores de transcripción relacionados con la proliferación celular, la apoptosis y la inflamación.
• Tienen un efecto radiosensibilizante, al impedir la progresión del ciclo celular en G2 (cuando la célula es más susceptible al daño inducido por las radiaciones ionizantes).
• Estructura química. Gran complejidad. La cadena lateral en C13 y la estructura condensada de tipo diterpenoide son indispensables para la actividad biológica y el resto de benzoato en C2, juega un papel fundamental en la unión a los microtúbulos.
• Características farmacocinéticas. Administración intravenosa. Unión elevada a proteínas plasmáticas. Intenso metabolismo hepático (CYP450). Eliminación lenta. Formulaciones de paclitaxel: tradicional con solventes (EFG) y en nanopartículas asociado a albúmina (Abraxaneâ). Esta última con un mayor aclaramiento y volumen de distribución y facilita una fracción libre de fármaco significativamente mayor que la formulación con solventes.
• Indicaciones
• Cabazitaxel. Cáncer de próstata metastásico hormono-resistente
• Paclitaxel. Carcinoma de ovario, tratamiento adyuvante del carcinoma de mama, cáncer de mama metastásico o localmente avanzado, carcinoma de pulmón no microcítico, sarcoma de Kaposi asociado a SIDA, adenocarcinoma de páncreas metastásico, cáncer de pulmón no microcítico.
• Docetaxel. Cáncer de mama metastásico o localmente avanzado, tratamiento adyuvante en cáncer de mama operable, carcinoma prostático metastásico y refractario a hormonas, adenocarcinoma gástrico metastásico y carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello localmente avanzado.
• Efectos adversos.
• Paclitaxel. Mielosupresión (neutropenia, constituye la toxicidad limitante), neurotoxicidad, cardiotoxicidad, alopecia, mucositis, fotopsias, mialgias.
• Docetaxel. Neutropenia
• Cabazitaxel. Mielotoxicidad, efectos adversos digestivos, neutropenia, anemia, leucopenia y trombocitopenia. Anorexia, disgeusia, disnea, tos, alopecia, dolor de espalda, artralgia, hematuria, fatiga, astenia, fiebre.
• Eribulina
• Mecanismo de acción. Inhibe la fase de crecimiento de los microtúbulos, lo que da lugar al bloqueo del ciclo celular G2/M, la disrupción de los husos mitóticos y a la apoptosis celular después del bloqueo mitótico prolongado.
• Estructura química. Es un análogo sintético de la halicondrina B.
• Efectos adversos. Fundamentalmente mielotoxicidad y neurotoxicidad (neuropatía periférica).
• Indicaciones. Tratamiento del cáncer de mama localmente avanzado o metastásico y del liposarcoma irresecable.
• Inhibidores del proteasoma
• Mecanismo de acción. La inhibición de la actividad del proteasoma afecta a las células neoplásicas a través de la alteración de las proteínas reguladoras que controlan el ciclo celular y la activación nuclear del factor nuclear kappa B.
• Estructura química. Peptídica
• Efectos adversos. Bortezomib: elevada incidencia. Trombocitopenia, neuropatía periférica, efectos adversos digestivos. Ixezomib: estreñimiento, trombocitopenia, neuropatía periférica, náuseas, edema periférico, vómitos y dolor de espalda. Carfilzomib: anemia, cansancio, diarrea, trombocitopenia, náuseas, fiebre, disnea, infecciones respiratorias, tos y edema periférico.
• Indicaciones. Bortezomib: mieloma múltiple, linfoma de células del manto. Ixezomib: mieloma múltiple. Carfilzomib: mieloma múltiple.
• Talidomida y derivados
• Mecanismo de acción. Inducen apoptosis de las células tumorales a través de la caspasa-8, inhiben la angiogénesis tumoral, modulan la secreción de diversas citocinas y obstaculizan las interacciones entre estroma y las células neoplásicas.
• Estructura química. Derivados estructurales de la talidomida.
• Efectos adversos. Teratogenicidad. La asociación con dexametasona contribuye a la aparición de efectos adversos. Lenalidomida: La neutropenia y la trombocitopenia son las principales causas de suspensión del tratamiento o de reducción de la dosis. Pomalidomida: Es particularmente importante la toxicidad hematológica (neutropenia, especialmente).
• Indicaciones. Lenalidomida: mieloma múltiple, anemia dependiente de transfusiones debida a síndromes mielodisplásicos. Pomalidomida: mieloma múltiple resistente al tratamiento o recidivante.
• Radiofármacos terapéuticos en cáncer. Hay dos tipos de radioterapia según se localice la fuente de radiación ionizante en el exterior o en el interior del organismo del paciente al que se va a tratar.
• Radioterapia de haz externo. Se aplica desde un dispositivo donde se aloja un radioisótopo desde el que se generan haces de radiación ionizante.
• Radioterapia interna o braquiterapia. Consiste en introducir dentro del tumor sólido o sus proximidades implantes conteniendo radioisótopos emisores de radiación ionizante, pero de bajo nivel de penetración tisular, para no afectar a los tejidos sanos. Tiene menos complicaciones que la anterior.
• Radioterapia sistémica. Consiste en administrar por vía oral o IV un radiofármaco susceptible de ser captado de forma selectiva por determinadas células tumorales u órganos. El radioisótopo tradicionalmente más utilizado en radioterapia sistémica ha sido el iodo-131 (131I). También se utilizan iobenguano (131i) e ioduro sódico (131INa).
• Radioinmunoterapia. Emplea anticuerpos monoclonales ligados a radioisótopos citotóxicos.
• • Ibritumumab tiuxetán itrio (90Y). Se une específicamente al antígeno CD20, que se localiza en la superficie de los linfocitos B malignos y normales. Está indicado en linfoma folicular y linfoma no Hodgkin (LNH) folicular de células B CD20+.
• • Tositumomab iodo (131I). Tratamiento de linfomas no-Hodgkin CD20+. No autorizado en Europa.
• Sensibilizantes en terapias fotodinámicas
• Aminolevulinato de metilo. Es un precursor de las porfirinas que se comporta como fotosensibilizante indirecto. Indicado en el tratamiento de la queratosis actínica fina o no hiperqueratósica y no pigmentada en la cara y en el cuero cabelludo.
• Otros antineoplásicos
• Trióxido de arsénico. Parece actuar promoviendo cambios morfológicos y fragmentación del ADN, así como degradación de la proteína de fusión PML/RARα en las células promielocíticas anómalas, posiblemente a través de una activación de los mecanismos de apoptosis celular. Está indicado en el tratamiento de la leucemia promielocítica aguda recidivante/refractaria.
• Hidroxicarbamida. Inhibe la enzima ribonucleótido reductasa, esencial para el proceso de síntesis del ADN. Indicaciones: leucemia mieloide crónica y síndromes relacionados, cáncer de cérvix y tumores epidermoides, esplenomegalia mieloide/mielofibrosa (mielofibrosis idiopática), trombocitemia primaria esencial y policitemia vera.

Terapias complementarias del cáncer:

• Hipercalcemia, osteolisis y dolor óseo de origen canceroso
• Agentes metabólicos
• Bisfosfonatos. Tras ser internalizados por los osteoclastos producen una alteración de su citoesqueleto. Los bisfosfonatos con indicaciones tumorales son clodronato, ibandronato, pamidronato y zoledronato. Se utilizan en la prevención de eventos relacionados con el esqueleto (fracturas patológicas, compresión medular, radiación, cirugía ósea o hipercalcemia inducida por tumor).
• Denosumab. Es un anticuerpo monoclonal humano que se dirige y se une con gran afinidad y especificidad al RANKL, impidiendo la activación de su receptor, RANK, en la superficie de los precursores de los osteoclastos y en los osteoclastos. Indicaciones: osteoporosis en mujeres posmenopáusicas y en varones con riesgo elevado de fracturas y pérdida ósea asociada con la supresión hormonal en hombres con cáncer de próstata con riesgo elevado de fracturas.
• Radiofármacos. Están constituidos por un elemento (frecuentemente una fracción peptídica, pero también otros compuestos orgánicos y sales inorgánicas), que les capacita para llegar a diversos órganos, tejidos, receptores, etc., por los que presenta una afinidad preferencial.
• Cloruro de radio (223Ra). Indicado en el tratamiento del cáncer de próstata resistente a la castración, con metástasis óseas sintomáticas.
• Cloruro de estroncio (83Sr). Tratamiento del dolor ocasionado por las metástasis óseas secundarias al carcinoma prostático.
• Lexidronam de samario (153Sm). Tratamiento del dolor óseo en pacientes con múltiples metástasis esqueléticas osteoblásticas dolorosas.
• Síndrome de lisis tumoral. Trastorno metabólico resultante de la liberación rápida y masiva de productos celulares e iones al torrente circulatorio, como consecuencia de la lisis celular asociada a tumores de elevado índice proliferativo y al tratamiento quimioterápico. Alopurinol, oxipurinol y rasburicasa se utilizan en el tratamiento y la profilaxis de la hiperuricemia aguda para prevenir la insuficiencia renal aguda en pacientes con neoplasia hematológica maligna.
• Caquexia cancerosa. Síndrome metabólico asociado a determinadas enfermedades y en particular al cáncer y al SIDA. Fármacos indicados: acetato de megestrol. Fármacos utilizados de forma experimental: corticosteroides, ácidos grasos omega 3, cannabinoides, talidomida.

Agentes destoxificantes de antineoplásicos. Fármacos que han sido específicamente autorizados para evitar o paliar la toxicidad relacionada con la utilización de determinados medicamentos antineoplásicos.

• Ácido folínico. Disminuye la toxicidad y contrarresta la acción de los antagonistas del ácido fólico como el metotrexato en terapia citotóxica, y sobredosis.
• Amifostina. Reduce los efectos citotóxicos de la radioterapia y de los antineoplásicos derivados del platino y los de tipo alquilante sobre las células normales.
• Mesna. Forma complejos con la acroleína, el metabolito urotóxico de los antineoplásicos de tipo oxazafosforina (ifosfamida, ciclofosfamida, trofosfamida), responsable de la cistitis hemorrágica).
• Dexrazoxano. Agente quelante capaz de capturar iones férricos, evitando o reduciendo la formación de complejos antraciclina-Fe+3.

Fármacos empleados en la señalización diagnóstica tumoral:

• Pruebas moleculares. Permiten la detección y medición de los niveles de determinadas moléculas fisiológicas o anormales en fluidos biológicos (sangre, orina, líquido cefalorraquídeo, líquido pleural, heces, exudado nasofaríngeo, etc.), cuya presencia/ausencia o modificación de los niveles fuera de un rango considerado como fisiológico se consideran relacionados con determinadas formas de cáncer.
• Pruebas de imagen. Permiten obtener imágenes del interior del organismo, facilitando la localización, el tamaño y la extensión del tumor (en el caso de tumores sólidos) o, en su caso, el grado de infiltración orgánica en cuadro de neoplasias hematológicas.
• Pruebas de imagen sin contrastes radiactivos
• Radiografía (rayos X). Se emplea para obtener imágenes de los órganos internos y de los vasos sanguíneos.
• Tomografía computarizada (TC): presenta mayor resolución.
• Radiopacos o contrastes radiológicos. Potencian la utilidad de estas técnicas. Contrastes baritados, contrastes iodados.
• Resonancia magnética nuclear (RMN). Se somete al paciente a un intenso campo magnético que provoca un alineamiento en la misma dirección de los núcleos de los átomos de hidrógeno del organismo. Se obtiene una imagen virtual basándose en la distribución y concentración de los núcleos de hidrógeno en el tejido u órgano analizado.
• Ultrasonidos (ecografía). Se emplea un dispositivo transductor que emite ondas ultrasónicas que son reflejadas por los tejidos y órganos, siendo recuperadas por el transductor. El Eco-Doppler es muy usado en el estudio de la integridad y funcionalismo cardiaco y vascular (extremidades, abdomen, cuello, etc.). Microesferas con hexafluoruro de azufre o las microesferas de albúmina humana con perflutren. Se emplean en ecocardiografía, permitiendo la opacificación ecográfica de las cámaras cardíacas y la visualización de los movimientos de las paredes y del flujo sanguíneo cardíacos.
• Fotoseñalización tumoral.
• Ácido 5-aminolevulínico. Se utiliza para la visualización de tejidos malignos durante la cirugía del glioma maligno.
• Aminolevulinato de hexilo. Se emplea en la detección cistoscópica del cáncer de vejiga.
• Pruebas de imagen con contrastes radiactivos
• Tomografía por emisión de positrones (PET). Utiliza isótopos emisores de positrones, esto es, de electrones con carga positiva (e+). Los radiofármacos autorizados en España con indicaciones de diagnóstico de imagen en cuadros neoplásicos son: flúor (18F) fludesoxiglucosa, galio (67Ga) citrato, indio (111In) pentetreótido, iodo (123I) iobenguano, talio (201Tl) cloruro.
• Pruebas celulares/tisulares (citología/biopsia). Se requiere tomar una muestra de las células o del tejido.
• Citología. La muestra es de células y suele obtenerse mediante raspado de la lesión sospechosa o bien por medio de la punción de la lesión.
• Biopsia. La muestra es de tejido. El procedimiento consiste en extraer una pequeña parte del área supuestamente tumoral o, si la lesión es muy pequeña o superficial, puede aprovecharse la intervención para extirpar el tumor en su totalidad.