Resumen

El ceftobiprol medocarilo es una nueva cefalosporina de amplio espectro. En realidad, se trata de un profármaco que se convierte rápidamente en la sustancia activa ceftobiprol tras su administración IV, mediante la acción de las esterasas sanguíneas. Es activa frente a una amplia gama de bacterias patógenas tanto Gram-positivas como Gram-negativas, algunas cepas productoras de betalactamasas. El medicamento ha sido autorizado para el tratamiento de neumonía extrahospitalaria e intrahospitalaria, excluyendo la neumonía asociada a ventilación mecánica. En los ensayos clínicos controlados con comparadores activos, el ceftobiprol medocarilo no fue inferior en términos de tasas de curación clínica a ceftazidima más linezolid en pacientes con neumonía adquirida en el hospital, ni a ceftriaxona ± linezolid en pacientes con neumonía adquirida en la comunidad que requiriesen hospitalización. No obstante, sí fue inferior a ceftazidima más linezolid en pacientes con neumonía adquirida en el hospital que estaban sometidos a ventilación mecánica. El ceftobiprol es generalmente bien tolerado, en línea con lo observado con otras cefalosporinas. Los eventos adversos más frecuentes relacionados con el tratamiento son náusea, diarrea, reacciones en el sitio de la infusión, vómitos, elevaciones de las enzimas hepáticas e hiponatremia. Aproximadamente un 10% de los pacientes requieren suspender prematuramente el tratamiento, debido a la incidencia de eventos adversos.

ASPECTOS FISIOPATOLÓGICOS

Las infecciones respiratorias son la causa más frecuente de consulta médica en atención primaria (10-15%) y pueden llegar a representar hasta el 60% de las urgencias hospitalarias en las que está implicado un proceso infeccioso. Se define como neumonía a la infección aguda – de gravedad variable – del parénquima pulmonar; se clasifica en 2 grandes grupos: neumonía adquirida en la comunidad (NAC) y neumonía adquirida en el hospital (NAH).

La neumonía adquirida en la comunidad (NAC) es la primera causa infecciosa de muerte y la sexta de mortalidad general en los países desarrollados. Se han notificado incidencias anuales de 5 a 11 casos por cada 1000 habitantes en estudios realizados en Europa y Estados Unidos, y hasta el 60% de estos individuos pueden necesitar tratamiento hospitalario y un 10% de los pacientes hospitalizados por NAC precisa ingreso en una unidad de cuidados intensivos (UCI). Es más frecuente en varones, en los extremos de la vida, en invierno y en presencia de factores de riesgo como el consumo de alcohol y tabaco, la malnutrición, la uremia o enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC). La mortalidad aguda se sitúa entre el 1 y el 5% en los pacientes ambulatorios, el 5,7-14% en los pacientes hospitalizados y el 34-50% en los ingresados en una UCI, especialmente en los pacientes que necesitan ventilación asistida. También la mortalidad a medio y largo plazo es elevada, con cifras del 8% a los 90 días, 21% al año y 36% a los 5 años.

La etiología infecciosa varía entre los diversos tipos de NAC, aunque en muchos casos no se llega a establecer definitivamente el agente causal (Barragán, 2016):

• Neumonía adquirida en la comunidad (NAC): Mycoplasma pneumonaie (16%), Streptococcus pneumoniae (14%), virus diversos (15%), Chlamydiophila pneumonae (12%), Legionella spp. (2%) y Heamophillus influenzae (1%)
• NAC que requiere hospitalización: Streptococcus pneumoniae (25%), virus diversos (10%), Mycoplasma pneumonaie (6%), Heamophillus influenzae (5%), Chlamydiophila pneumonae (3%), Legionella spp. (3%).
• NAC que requiere internamiento en la Unidad de Cuidados Intensivos (UCI): Streptococcus pneumoniae (17%), Legionella spp. (10%), bacilos gram negativos (5%) y Staphylococcus aureus (5%), virus diversos (4%), Heamophillus influenzae (3%).

En líneas generales, M. pneumoniae y los virus respiratorios son más prevalentes en las personas jóvenes, mientras que la neumonía aspirativa es más frecuente entre la población anciana. Por su parte, Legionella pneumophila suele afectar a adultos jóvenes y H. influenzae a pacientes con EPOC. C. pneumoniae puede presentarse tanto en jóvenes como en adultos con enfermedades de base. Zoonosis producidas por Chlamydophila psittaci y Coxiella burnetii son infrecuentes y con importantes variaciones regionales. S. aureus se observa en pacientes usuarios de drogas por vía parenteral (UDVP) con endocarditis tricuspídea, en diabéticos o como complicación de la gripe. La NAC producida por bacilos Gram negativos se asocia a estancia en centros de crónicos (Escherichia coli), etilismo (Klebsiella pneumoniae) y bronquiectasias e infección por VIH (Pseudomonas aeruginosa). Los virus de la gripe y el VRS pueden causar neumonía en adultos durante los meses fríos. Sin embargo, en la mayoría de los pacientes ambulatorios no se obtienen muestras de esputo, por lo que la etiología es desconocida en cerca de la mitad de los pacientes.

La sintomatología de la NAC es inespecífica y su diagnóstico se basa en un conjunto de signos y síntomas relacionados con una infección de vías respiratorias bajas y afectación del estado general, incluyendo fiebre (> 38 °C), tos, expectoración, dolor torácico, disnea o taquipnea y signos de ocupación del espacio alveolar. En los ancianos no es infrecuente la ausencia de fiebre y la aparición de confusión y empeoramiento de enfermedades subyacentes. En general, no existe ninguna característica, signo clínico o combinación de ellos que permita deducir una determinada etiología o diferenciar la NAC de otras infecciones de vías aéreas bajas con suficiente fiabilidad. Sin embargo, la infección por S. pneumoniae es más frecuente en pacientes de edad avanzada, con enfermedades subyacentes o con un comienzo súbito, fiebre alta y dolor torácico de características pleuríticas. Por otro lado, las bacteriemias en las NAC neumocócicas se producen con mayor frecuencia en pacientes del sexo femenino, consumidores de alcohol, pacientes con diabetes mellitus, EPOC y en aquellos que presentan tos no productiva. La NAC causada por L. pneumophila es más común en fumadores, sin comorbilidades asociadas y que presentan síntomas de diarrea, signos de infección grave y afectación neurológica multisistémica. La hiponatremia, la hipofosfatemia y la hematuria también se han relacionado con este microorganismo. Por otra parte, en la NAC causada por M. pneumoniae es poco habitual la afectación multisistémica y más común que los pacientes hayan sido tratados con antibióticos antes del diagnóstico de NAC. Las neumonías víricas están descritas con elevada frecuencia en pacientes con fallo cardiaco congestivo.

La neumonía por aspiración se produce por aspiración de material contaminado procedente del tracto digestivo o por microaspiraciones repetidas de la flora orofaríngea, en ocasiones durante el sueño. Suele ser polimicrobiana y los anaerobios y determinados estreptococos microaerofílicos desempeñan un papel preponderante. Su frecuencia se estima en alrededor del 10% de los casos de NAC. Debe sospecharse en pacientes con factores de riesgo favorecedores de aspiración, en especial trastornos de la conciencia o de la deglución, alcoholismo crónico, así como en pacientes con boca séptica.

La neumonía adquirida en el hospital (NAH) se define como aquella que se presenta a partir de las 48-72 h del ingreso hospitalario, excluyendo que la infección no estuviera presente o en periodo de incubación en el momento del ingreso. Es la segunda infección nosocomial más frecuente, después de la urinaria, y la que comporta mayor morbimortalidad. Se adquiere principalmente a través de 3 mecanismos: microaspiración de bacterias que colonizan la orofaringe y/o que están presentes en el estómago, inhalación de aerosoles y diseminación hematógena a partir de otro foco de sepsis.

Los bacilos Gram negativos (enterobacterias como K. pneumoniae, E. coli, Serratia marcescens, Enterobacter spp., y Pseudomonas aeruginosa) constituyen la etiología más frecuente (20-60%). En los enfermos sometidos a ventilación mecánica, S. aureus se sitúa en segundo lugar (10-30%), mientras que los microorganismos más prevalentes en la comunidad, como S. pneumoniae, H. influenzae o C. pneumoniae son infrecuentes. La colonización de las aguas de la mayoría de los hospitales por Legionella spp. convierte a este microorganismo en una causa endémica y relativamente frecuente de neumonía nosocomial. Cada vez se describen con mayor frecuencia neumonías nosocomiales de etiología vírica, sobre todo por VRS, influenza y parainfluenza. Hay que tener en cuenta, no obstante, las diferencias que existen en los agentes etiológicos entre los pacientes ingresados en las áreas de hospitalización general y los enfermos ventilados de las UCI, por la disparidad epidemiológica en ambos grupos de enfermos.

La neumonía es la principal complicación infecciosa en los pacientes con ventilación mecánica. La mortalidad relacionada con esta infección continúa siendo elevada, a pesar de los avances realizados en su diagnóstico y tratamiento, siendo uno de los principales factores de mal pronóstico la prescripción de antibióticos empíricos de forma inadecuada. La frecuencia de neumonías en los pacientes ventilados es muy superior a la del resto de los pacientes hospitalizados. El riesgo de adquirir una neumonía en los pacientes intubados se incrementa entre 6 y 21 veces respecto a los no intubados y aumenta entre el 1 y el 3% por cada día de ventilación mecánica.

La etiología de la neumonía adquirida en el hospital en pacientes con ventilación mecánica es polimicrobiana en el 25% de los casos. En las neumonías precoces (4-7 días de estancia en el hospital), la flora endógena primaria, formada por S. aureus, H. influenzae, S. pneumoniae y enterobacterias, es la responsable de la infección. Las neumonías tardías, en pacientes con enfermedades crónicas y que han recibido antibióticos para tratamiento o profilaxis, están producidas por flora endógena secundaria, en la que predominan P. aeruginosa, Acinetobacter baumannii y S. aureus. En general, en las neumonías tardías predominan los patógenos más prevalentes en el hospital.

En general, la vía de infección más frecuente en los pacientes ventilados es endógena, a través de la superficie externa del tubo traqueal que permite aspiraciones repetidas del exudado orofaríngeo. La vía exógena supone la colonización directa de las vías respiratorias bajas por el interior de la luz del tubo traqueal a partir de reservorios externos (respiradores, aerosoles, humidificadores), manipulaciones (aspiración de secreciones) y técnicas invasivas (broncoscopia, intubación). Esta vía ha disminuido su importancia en las últimas décadas debido a la mejor utilización de los procedimientos de esterilización y desinfección de los aparatos mecánicos. Se consideran factores de riesgo para desarrollar una neumonía todas aquellas situaciones que favorecen la aspiración de secreciones en la vía aérea, aumentan la cantidad y patogenicidad de los microorganismos inoculados y disminuyen las defensas locales del tracto respiratorio y la inmunidad sistémica. Entre ellos, destacan la duración de la ventilación mecánica, la enfermedad pulmonar crónica grave, la edad avanzada, la aspiración masiva de contenido gástrico, la reintubación o autoextubación, etc.

ACCIÓN Y MECANISMO

El ceftobiprol medocarilo es un agente antibacteriano del grupo de los betalactámicos y, concretamente, de las cefalosporinas. Actúa uniéndose a PBP (proteínas de unión a penicilinas), con función fundamentalmente de transpeptidasa y endopeptidasa, que provoca un bloqueo de los procesos de síntesis y reparación de la pared bacteriana, lo que se traduce en que la célula bacteriana puede crecer en forma de filamento o esferoblasto, con el resultado de la lisis celular al no poder mantener la presión osmótica adecuada. También se ha sugerido que este efecto podría estar relacionado con la activación de endolisinas bacterianas. Como otros antibacterianos betalactámicos, el parámetro que mejor se correlaciona con la eficacia clínica del ceftobiprol medocarilo es el porcentaje de tiempo a lo largo del día durante el que la concentración plasmática del antibiótico se mantiene por encima de la concentración mínima inhibitoria (CMI) para el patógeno causal.

El ceftobiprol tiene elevada afinidad hacia la PBP2a de cepas de Staphylococcus aureus resistentes a la meticilina (MRSA) y conserva su actividad frente a cepas que expresan homólogos de genes mecA divergentes (mecC o mecALGA251). También se une a PBP2b en Streptococcus pneumoniae, a PBP2x en Streptoccus pneumoniae resistente a la penicilina y a PBP5 en Enterococcus faecalis.

El ceftobiprol medocarilo ha demostrado actividad antimicrobiana in vitro frente a una amplia gama de bacterias patógenas tanto Gram-positivas como Gram-negativas. Entre los patógenos Gram positivos, el ha demostrado una buena actividad frente a Staphylococcus aureus resistente a la meticilina (MRSA), y estafilococos coagulasa negativos, así como contra cepas MRSA con susceptibilidad reducida a linezolid, daptomicina o vancomicina. También ha mostrado una actividad significativa frente a Streptococcus pneumoniae (incluyendo las cepas resistentes a bencilpenicilina y ceftriaxona) y Enterococcus faecalis, pero no contra Enterococcus faecium. En el caso de los patógenos Gram-negativos, el ceftobiprol ha demostrado una buena actividad frente a Haemophilus influenzae (incluidos aislados clínicos resistentes a ampicilina, Pseudomonas aeruginosa y cepas de Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae y Proteus mirabilis no productoras de betalactamasas de amplio espectro (ESBL).

El medicamento ha sido autorizado para el tratamiento de neumonía extrahospitalaria e intrahospitalaria, excluyendo la neumonía asociada a ventilación mecánica.

El ceftobiprol medocarilo es inactivo frente a cepas de Enterobacteriaceae que expresen betalactamasas de la clase A de Amber, especialmente de tipo TEM, SHV y CTX-M, así como carbapenemasas de tipo KPC; también es inactivo frente a las clases de B, C (altos niveles de expresión) y D de Amber, particularmente las variantes BLEA y las carbapenemasas OXA-48. Asimismo, es inactivo frente a cepas de Pseudomonas aeruginosa productoras de betalactamasas de las clases A (PSE-1), B (IMP-1, VIM-1, VIM-2) y D (OXA-10). Igualmente, es inactivo frente a cepas de Acinetobacter spp. productoras de betalactamasas de las clases A (VEB-1), B (IMP-1, IMP-4) t D (OXA-25, OXA-26).

ASPECTOS MOLECULARES

El ceftobiprol medocarilo forma parte del grupo de las cefalosporinas de 5ª generación, junto con ceftolozano y ceftarolina. Como estas últimas, está estructuralmente relacionada las otras aminotiazolilcefalosporinas (3ª y 4ª generación), especialmente cefditoreno, ceftriaxona, cefepima, cefpiroma y ceftazidima, aunque en términos estrictamente químicos, el ceftobiprol – como ceftolozano y cefatorolina fosamil – incluye un anillo de tiadiazol, un isóstero del aminotiazol. A diferencia de ceftolozano, ceftarolina, cefepima y ceftazidima, el ceftobiprol medocarilo no es una sal interna, ion bipolar o zwiterion, formada por el átomo de nitrógeno cuaternario (N+) y el grupo carboxilato (COO–). Esta característica química se relaciona con la capacidad para atravesar los canales porínicos de las bacterias Gram-negativas.

El ceftobiprol medocarilo es, en realidad, un profármaco que se convierte rápidamente en la sustancia activa ceftobiprol tras su administración IV, mediante la acción de esterasas sanguíneas de tipo A. El ceftobiprol presenta una farmacocinética lineal, tanto tras su administración de dosis únicas o múltiples de 125-1000 mg. Las concentraciones en estado estacionario se alcanzan durante el primer día de la administración (Torres, 2016).

EFICACIA Y SEGURIDAD CLÍNICAS

La eficacia y la seguridad clínicas de ceftobiprol medocarilo han sido adecuadamente contrastadas en las indicaciones autorizadas mediante dos amplios ensayos clínicos de fase 3, aleatorizados y doblemente ciegos, en pacientes con neumonía nosocomial y adquirida en la comunidad. En este sentido, el ceftobiprol no fue inferior a ceftazidima más linezolid en el tratamiento de la neumonía nosocomial ni a ceftriaxona con o sin linezolid en el tratamiento de neumonía adquirida en la comunidad.

El primero de estos ensayos clínicos (Nicholson, 2012) es un estudio multicéntrico y doble ciego, en el que 706 pacientes con neumonía adquirida en la comunidad (NAC) lo suficientemente grave como para requerir hospitalización, fueron asignados aleatoriamente a recibir un tratamiento con ceftobiprole o de ceftriaxona ± linezolid.

Los resultados clínicos y microbiológicos se determinaron 7-14 días después de la terminación del tratamiento (visita de prueba de curación). Para los 469 pacientes clínicamente evaluables (CE), las tasas de curación clínica fueron del 86,6 vs.87,4% para respectivamente (IC95% para la diferencia, -6,9 a 5,3); en el análisis por intención de tratar (ITT) de los 638 pacientes definitivamente incluidos en el estudio, las tasas de curación clínica fueron 76,4 vs. 79,3%, respectivamente (IC95% -9,3 a 3,6). Por su parte, las tasas de erradicación microbiológica en los 144 pacientes microbiológicamente evaluables (ME) fueron del 88,2 vs. 90,8% (IC95% -12,6 a 7,5). Ambos tratamientos fueron bien tolerados, con un 6% de pacientes que requirieron interrupción prematura por algún evento adverso con ceftobiprol vs. 4% con ceftriaxona ± linezolid. La incidencia global de eventos adversos relacionados con el tratamiento fue mayor en el grupo de ceftobiprol, debido principalmente a diferencias en la incidencia de náuseas (7 vs. 2%) y vómitos (5 vs. 2%).

El segundo de los ensayos clínicos (Awad, 2014) consistió en un estudio doblemente ciego, aleatorizado y multicéntrico de 781 pacientes con neumonía adquirida en el hospital (NAH), de los cuales 210 prsentaban neumonía asociada a ventilación mecánica. El tratamiento consistió en ceftobiprol por vía intravenosa 500 mg cada 8 horas, o ceftazidima 2 g cada 8 horas más linezolid 600 mg cada 12 horas. Como variable clínica principal se determinó la tasa de curación clínica

Los resultados mostraron unas tasas de curación global, por intención de tratar (ITT), del 49,9% con ceftobiprol vs. 52,8% con ceftazidima/linezolid (IC95% para la diferencia, -10,0 a 4,1); considerando exclusivamente los pacientes clínicamente evaluables (CE), dichas tasas de curación clínica fueron del 69,3 vs. 71,3%, respectivamente (IC95% -10,0 a 6,1). Excluyendo a los pacientes con neumonía asociada a ventilación mecánica, las tasas de curación clínica fueron del 59,6 vs. 58,8% (ITT; IC95% -7,3 a 8,8) y del 77,8 vs. 76,2% (CE; IC95% -6,9 a 10). Las tasas de curación clínica en los pacientes con neumonía asociada a ventilación fueron del 23,1 vs. 36,8% (ITT; IC95% -26,0 a -1,5) y del 37,7 vs. 55,9% (CE; IC95%, -36,4 a -4,0). Las tasas de erradicación microbiológica en los pacientes microbiológicamente evaluable (ME), excluyendo a los pacientes sometidos a ventilación mecánica, fueron, respectivamente, del 62,9 vs. 67,5% (IC95% -16,7 a 7,6), mientras que en pacientes con ventilación mecánica fue del 30,4 vs. 50,0% (IC95% -38,8 a -0,4). La incidencia de efectos adversos relacionados con el tratamiento en este estudio fue comparable para ceftobiprol (24,9%) y ceftazidima/linezolid (25,4%).

Globalmente, desde el punto de vista de la seguridad, el ceftobiprol medocarilo presenta un perfil toxicológico relativamente benigno, equiparable al de otras cefalosporinas, sin que se haya descrito ningún fenómeno desconocido hasta el momento. Los eventos adversos más frecuentemente (1-10%) descritos son: infección fúngica (incluyendo localizaciones vaginales, orales y cutáneas), reacciones de hipersensibilidad (urticaria, erupciones), hiponatremia, disgeusia, cefalea, mareo, somnolencia, náusea, vómitos, diarrea, dolor abdominal, incremento de los valores enzimáticos hepáticos y reacciones locales en el punto de inyección IV (dolor, induración, etc.). Aproximadamente un 10% de los pacientes requieren suspender prematuramente el tratamiento, debido a la incidencia de eventos adversos.

ASPECTOS INNOVADORES

El ceftobiprol medocarilo es una nueva cefalosporina perteneciente a la 5ª generación, junto con la ceftarolina y ceftolozano, previamente comercializadas en España. El ceftobiprol medocarilo es, en realidad, un profármaco que se convierte rápidamente en la sustancia activa ceftobiprol tras su administración IV, mediante la acción de esterasas sanguíneas de tipo A.

Es activa frente a una amplia gama de bacterias patógenas tanto Gram-positivas como Gram-negativas, incluyendo Staphylococcus aureus resistente a la meticilina (MRSA), y estafilococos coagulasa negativos, así como contra cepas MRSA con susceptibilidad reducida a linezolid, daptomicina o vancomicina. También ha mostrado una actividad significativa frente a Streptococcus pneumoniae (incluyendo las cepas resistentes a bencilpenicilina y ceftriaxona) y Enterococcus faecalis, pero no contra Enterococcus faecium. En el caso de los patógenos Gram-negativos, el ceftobiprol ha demostrado una buena actividad frente a Haemophilus influenzae (incluidos aislados clínicos resistentes a ampicilina, Pseudomonas aeruginosa y cepas de Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae y Proteus mirabilis no productoras de betalactamasas de amplio espectro (ESBL).

El medicamento ha sido autorizado para el tratamiento de neumonía extrahospitalaria e intrahospitalaria, excluyendo la neumonía asociada a ventilación mecánica. En los ensayos de fase 3, el ceftobiprol medocarilo no fue inferior en términos de tasas de curación clínica a ceftazidima más linezolid en pacientes con neumonía adquirida en el hospital, ni a ceftriaxona ± linezolid en pacientes con neumonía adquirida en la comunidad que requiriesen hospitalización. No obstante, sí fue inferior a ceftazidima más linezolid en pacientes con neumonía adquirida en el hospital que estaban sometidos a ventilación mecánica.

El ceftobiprol es generalmente bien tolerado, en línea con lo observado con otras cefalosporinas. Los eventos adversos más frecuentes relacionados con el tratamiento son náusea, diarrea, reacciones en el sitio de la infusión, vómitos, elevaciones de las enzimas hepáticas e hiponatremia. Aproximadamente un 10% de los pacientes requieren suspender prematuramente el tratamiento, debido a la incidencia de eventos adversos.

Aunque la monoterpia con ceftobiprol medocaril puede considerarse como una opción simplificada para el tratamiento empírico inicial de los pacientes con neumonía adquirida tanto en el hospital y como en la comunidad (Syed, 2014), en ambos casos se trata de indicaciones claramente hospitalarias que requieren un enfoque personalizado, y utilizar un único antibacteriano o una combinación de dos (o más), no supone una ventaja relevante, especialmente cuando los comparadores (ceftazidima más linezolid) ha mostrado más utilidad, al cubrir a los pacientes con neumonía adquirida en el hospital sometidos a ventilación mecánica (excluidos de las indicaciones del ceftobiprol); por otro lado, las tasas de interrupción prematura de los tratamientos es algo mayor (6 vs. 4%) que con ceftriaxona ± linezolid (neumonía adquirida en la comunidad) y con una incidencia global de eventos adversos relacionados con el tratamiento fue mayor en el grupo de ceftobiprol, debido principalmente a diferencias en la incidencia de náuseas (7 vs. 2%) y vómitos (5 vs. 2%).

En definitiva, un buen agente antibacteriano que no parece aportar nada relevante al ámbito de la antibioterapia hospitalaria.

VALORACIÓN
CEFTOBIPROL MEDOCARILO ZEVTERA® (Basilea)
Grupo Terapéutico (ATC): J01DI. ANTIINFECCIOSOS PARA USO SISTÉMICO. Antibacterianos. Betalactámicos: otras cefalosporinas.
Indicaciones autorizadas: Tratamiento de neumonía extrahospitalaria e intrahospitalaria, excluyendo la neumonía asociada a ventilación mecánica.
sin INNOVACIÓN. No implica aparentemente ninguna mejora farmacológica ni clínica en el tratamiento de las indicaciones autorizadas.

* Ceftolozano asociado a tazobactam.

BIBLIOGRAFÍA

Resumen

La opicapona es un inhibidor periférico, de alta afinidad, reversible y selectivo de la catecol-O-metil transferasa (COMT), análogo a la tolcapona y entacapona. Esta inhibición de la COMT a nivel periférico incrementa la disponibilidad de la levodopa en el sistema nervioso central, prolongando los efectos antiparkinsonianos de la levodopa. Debido a la elevada afinidad de la opicapona por la COMT la velocidad de disociación de esta unión es baja, lo que permite mantener un efecto estable sobre los niveles plasmáticos de levodopa con una única dosis diaria de opicapona. El medicamento ha sido autorizado oficialmente como terapia adyuvante a las preparaciones de levodopa/inhibidores de la DOPA descarboxilasa (carbidopa/benserazida) en pacientes adultos con enfermedad de Parkinson y fluctuaciones motoras de final de dosis que no puedan ser estabilizados con estas combinaciones.

ASPECTOS FISIOPATOLÓGICOS

La enfermedad de Parkinson es un trastorno degenerativo del sistema nervioso central que se caracteriza por la degeneración progresiva de las neuronas dopaminérgicas de la pars compacta de la sustancia negra (SNpc) (Figura 1). Es característica la presencia de cuerpos de Lewy en los núcleos pigmentados del encéfalo. Se trata de inclusiones hialinas eosinófilas con un núcleo esférico denso, sobre el que se acumulan neurofilamentos, enzimas (como fosfatasas y cinasas) y otras proteínas citosólicas, principalmente alfa-sinucleína, de ahí que algunos autores incluyan esta enfermedad dentro del grupo de las sinucleinopatías.

Todo lo anterior se traduce en una disminución muy importante del contenido de dopamina en el estriado (estructura a la que proyecta de forma preferente la SNpc), lo cual es principal responsable de la aparición de los síntomas motores característicos de la enfermedad, como temblor, bradicinesia y rigidez muscular; y también de algunos no motores, como depresión, ansiedad y trastornos del sueño y autonómicos, que pueden preceder al desarrollo de la enfermedad en varios años. En estadios avanzados pueden existir también alteraciones de la postura y del equilibrio. No suele haber un deterioro cognitivo precoz y, cuando existe, generalmente se debe a otros motivos. Una manifestación clínica característica es el comienzo asimétrico de los síntomas, y esa asimetría se mantiene a lo largo de toda la evolución de la enfermedad.

En los seres humanos, la pars compacta de la sustancia negra contiene, aproximadamente, 450.000 neuronas dopaminérgicas. El mecanismo último responsable de su muerte, y concretamente la causa que hace a estas neuronas especialmente vulnerables, es desconocido, pero parece que su causa directa de muerte es mediante mecanismos apoptóticos, en los que se han implicado diversos factores (neurotróficos, inmunes, excitotoxicidad, disfunción mitocondrial y del metabolismo oxidativo, etc.).

Además de lo indicado en relación a las neuronas dopaminérgicas de la pars compacta de la sustancia negra, en la enfermedad de Parkinson se produce también la degeneración de otras poblaciones neuronales, entre las que destacan:

• Neuronas del bulbo olfatorio, que se correlaciona con la anosmia1 del parkinsoniano.
• Distintas estructuras subcorticales, como neuronas colinérgicas del núcleo basal de Meynert, catecolaminérgicas del locus coeruleus y áreas de la corteza entorrinal, un importante centro de la memoria.
• Neuronas simpáticas y parasimpáticas ganglionares, cuya pérdida se relaciona con las disfunciones autonómicas.
• Núcleos serotonérgicos y noradrenérgicos, causando alteraciones del comportamiento, incluyendo depresión.

La prevalencia de esta enfermedad (proporción de la población que está afectada) está claramente relacionada con la edad; de hecho, es considerada como una enfermedad rara antes de los 40 años: 3-4 casos por cada 100.000 habitantes. Por su parte, la incidencia global anual (nuevos casos aparecidos durante el año) es de unos 5 casos por cada 100.000 habitantes, con un pico de incidencia entre los 60 y los 69 años. No se han descrito diferencias entre razas. En España, los datos de prevalencia oscilan entre 160 y 1.500 casos por 100.000 habitantes, con un carácter marcadamente progresivo con la edad: 3,3 (0-39 años), 16,5 (40-49), 100 (50-59), 400-630 (60-69), 950-1.800 (70-79) y 1.000-10.400 (≥80).

Globalmente, la supervivencia de los pacientes parkinsonianos se reduce aproximadamente en un 5% anualmente, aunque con amplias variaciones. En los estudios post mortem, la duración media de la enfermedad desde el diagnóstico hasta la muerte oscilan entre 6,9 y 14,3 años, aumentando la mortalidad comparada especialmente en las personas de más edad y con demencia.

La gran mayoría de los tratamientos farmacológicos disponibles están orientados a restablecer el contenido de dopamina estriatal. Otro abordaje terapéutico en continuo desarrollo consiste en el diseño de fármacos que bloqueen la cascada de eventos moleculares que tienen lugar en las neuronas dopaminérgicas de la SNpc, responsables de la muerte neuronal, con la finalidad de poder realizar un tratamiento neuroprotector que frene la evolución progresiva de la enfermedad. Sin embargo,

La mayoría de las terapias ensayadas con un objetivo neuroprotector se basan en los resultados obtenidos en modelos experimentales de la enfermedad de Parkinson y la mayoría de los estudios que han mostrado su eficacia en el laboratorio ha fallado cuando se ha aplicado a la clínica; actualmente, solo la rasagilina (1 mg/día) ha demostrado ser capaz de modificar el curso evolutivo de la enfermedad y ello de forma muy leve. Por todo ello, el tratamiento farmacológico actual de la enfermedad de Parkinson tiene un carácter fundamentalmente sintomático.

En el momento actual se suele iniciar el tratamiento tan pronto como se establezca el diagnóstico, ya que ello da lugar a una mejor evolución clínica. La elección del fármaco depende, en cada caso individual, de la demanda funcional, la limitación del sujeto para las actividades de la vida diaria, la presencia de comorbilidad o la necesidad de otros tratamientos.

La levodopa es un precursor de la dopamina y, administrada en asociación con carbidopa o cualquier otro inhibidor de la dopa-descarboxilasa periférica (IDD), es el fármaco más eficaz para controlar los síntomas motores de la enfermedad. Atraviesa la barrera hematoencefálica y se convierte en dopamina en las terminales dopaminérgicas nigroestriadas, donde se almacena en las vesículas presinápticas hasta su liberación. La asociación de levodopa e IDD resulta eficaz en cualquier estadio de la enfermedad de Parkinson. La rigidez y la bradicinesia son los síntomas que mejoran más, mientras que el temblor y los síntomas axiales (trastornos posturales y del equilibrio, disfagia, freezing, etc.) responden en menor medida.

Aunque todos los pacientes mantienen una respuesta favorable de sus síntomas a la levodopa, no todos ellos mantienen una respuesta estable. Al cabo de 2-5 años de tratamiento, alrededor de un 80% de los pacientes desarrolla complicaciones motoras en forma de fluctuaciones y movimientos involuntarios o discinesias (sobre todo en pacientes que inician su enfermedad antes de los 60 años), que tienen un impacto negativo en su calidad de vida. Las fluctuaciones motoras, referidas habitualmente como fenómenos on-off, son una sucesión de respuestas de corta duración que aparecen con cada una de las dosis de levodopa; en este sentido, cabe indicar que una fase off se define como la lentitud (bradicinesia) o falta de movilidad (acinesia), mientras que la fase on se caracteriza porque el paciente siente que su movilidad es adecuada, con independencia de que presente alguna discinesia. Las fluctuaciones motoras mejoran inicialmente cuando se administra el medicamento fuera de las comidas, lo que sugiere que la mayoría de estas fluctuaciones tiene un origen farmacocinético, hipótesis que es avalada por la práctica desaparición de las fluctuaciones motoras en sujetos tratados con infusiones duodenales de levodopa (Duodopa®), que supone un aporte constante de levodopa.

La gran cantidad de radicales libres que se generan en el metabolismo de la dopamina hizo pensar a algunos investigadores que la levodopa podría acelerar el curso progresivo de la enfermedad. Ello hizo que, durante muchos años, el tratamiento con levodopa se retrasara hasta que el paciente desarrollara un cierto grado de incapacidad motora. Sin embargo, hoy en día no existe ninguna evidencia sobre la toxicidad de la levodopa y, de hecho, la mayoría de las guías terapéuticas indican que la levodopa con IDD (200-1.000 mg, repartidos en 3 o 4 dosis) debe ser el tratamiento de inicio en pacientes con enfermedad de Parkinson y edad superior a 70 años. En menores de 70 años deben utilizarse agonistas dopaminérgicos como primera opción de tratamiento y añadir la combinación de levodopa e IDD cuando los síntomas no estén bien controlados. Deben utilizarse las dosis más bajas posibles de agonistas dopaminérgicos que proporcionen una eficacia terapéutica. Los efectos secundarios más importantes de la levodopa son náuseas, vómitos, hipotensión ortostática, somnolencia, discinesias y alucinaciones; en este sentido, la utilización de domperidona 30 minutos antes de las comidas conjuntamente con la levodopa controla de forma eficaz las manifestaciones gastrointestinales.

Los agonistas dopaminérgicos actúan estimulando directamente los receptores dopaminérgicos que se encuentran en la membrana celular de las neuronas de proyección estriatales. Existen diferencias entre los distintos agonistas dopaminérgicos en base a su afinidad por los diferentes subtipos de receptores (D1, D2 o D3), su estructura química (ergóticos y no ergóticos) y semivida plasmática. Los agonistas de estructura ergótica (bromocriptina, lisurida, pergolida y cabergolina) pueden producir reacciones fibróticas serosas o valvulares cardiacas, por lo que su utilización en la clínica es muy escasa y son siempre fármacos de segunda elección. Cuando se utilizan, es necesario realizar una ecografía cardiaca cada 3 meses.

Los no ergóticos (ropinirol, pramipexol, rotigotina y apomorfina) son más utilizados que los anteriores. Todos ellos han demostrado ser eficaces en el tratamiento de las primeras fases de la enfermedad de Parkinson, sin que haya ninguna superioridad de uno frente a otro con respecto a la mejoría de los síntomas parkinsonianos o la menor incidencia de discinesias, aunque el pramipexol tiene una cierta acción antidepresiva y mejora la apatía, mientras que la rotigotina mejora las escalas de sueño, la acinesia matutina y también el humor, por lo que estaría indicado en pacientes con problemas nocturnos.

Los agonistas dopaminérgicos producen más efectos secundarios que la levodopa; los más frecuentes son: náuseas, vómitos, hipotensión ortostática, edemas maleolares, alucinaciones, ataques de sueño y trastornos del control de los impulsos (ludopatía, conductas de hipersexualidad, comidas compulsivas en forma de atracones, etc.). El trastorno del control de los impulsos es más frecuente en varones jóvenes y su aparición obliga a disminuir o interrumpir el tratamiento con estos fármacos. Algunos casos mejoran con amantadina.

Como ya se ha indicado, los agonistas dopaminérgicos son los fármacos de elección en monoterapia en el tratamiento inicial de los pacientes de inicio anterior a los 70 años, ya que producen menos complicaciones motoras (fluctuaciones y discinesias) que la levodopa, sin que ello ningún efecto neuroprotector como inicialmente se había sugerido.

Entre los inhibidores de la catecol-O-metil transferasa (COMT), el medicamento de referencia ha sido hasta ahora la entacapona, cuya administración asociada a la levodopa proporciona un incremento del número de horas del estado on de 1- 1,5 horas. Ha demostrado ser eficaz también en pacientes con fluctuaciones motoras (fenómenos on/off) leves, con una eficacia similar a la rasagilina. Históricamente, la tolcapona es el primer miembro de la serie, pero su comercialización fue suspendida en 1998 por motivos de hepatotoxicidad, rehabilitándose el registro en 2005, aunque como medicamente de hospitalario (H). Debido al riesgo de daño hepático agudo, potencialmente mortal, no se debe considerar como un tratamiento de primera línea complementario a levodopa/benserazida o levodopa/carbidopa.

Los fármacos anticolinérgicos son históricamente los primeros utilizados para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson; en general, la rigidez y la bradicinesia son los síntomas que mejoran más. Su mecanismo de acción está asociado a la hiperactividad colinérgica que se crea en los ganglios basales como consecuencia de la pérdida del tono dopaminérgico estriatal. El trihexifenidilo, el biperideno y la prociclidina son fármacos anticolinérgicos muy poco utilizados actualmente por su escaso efecto antiparkinsoniano y el número importante de efectos secundarios que producen, entre los que cabe destacar: sequedad de boca, estreñimiento, visión borrosa, alteraciones cognitivas (pérdida de memoria, confusión, alucinaciones que pueden llegar a confundirse con un cuadro demencial) y retención urinaria (sobre todo en los varones). Es importante señalar que, una vez que se introducen, es muy difícil retirarlos por la reaparición de los síntomas (temblor) y que, si se eliminan bruscamente, puede aparecer un incremento de los síntomas, sobre todo del temblor (efecto rebote). Por otro lado, el tratamiento prolongado con anticolinérgicos puede favorecer el desarrollo de patologías de tipo Alzheimer en los pacientes con enfermedad de Parkinson.

La selegilina y la rasagilina son inhibidores irreversibles de la monoamino oxidasa tipo B (MAO B) y su acción antiparkinsoniana está asociada al bloqueo de una de las vías de metabolización de la dopamina, lo que se traduce en un aumento de los niveles de dopamina en el estriado. Ambas moléculas, y en especial la rasagilina, tienen una actividad antiapoptótica, al estabilizar la permeabilidad del poro mitocondrial, lo que les confiere propiedades neuroprotectoras en modelos animales de enfermedad de Parkinson, aunque tal propiedad no es tan evidente en pacientes humanos. Este tipo de fármacos pueden producir un “efecto queso” (ataques de cefalea y crisis hipertensivas en relación a la ingesta de alimentos ricos en tiramina, como queso, vino, etc.) si se utilizan dosis altas, ya que pierden su selectividad por la isoforma B y producen un incremento de los niveles plasmáticos de tiramina. No se deben utilizar cuando el paciente esté tomando inhibidores de la recaptación de serotonina, ya que estos fármacos pueden favorecer el desarrollo de un síndrome serotoninérgico caracterizado por hipertensión arterial, sudoración excesiva, mioclonías generalizadas y disminución del nivel de conciencia. Ambos IMAO pueden producirlo, pero no se han descrito casos con el uso de rasagilina.

La rasagilina es un fármaco muy utilizado en pacientes de reciente diagnóstico y síntomas parkinsonianos leves, aunque su acción antiparkinsoniana es también leve. En general, se tolera bien sin grandes efectos secundarios y, a diferencia de la selegilina, en su metabolización no se generan compuestos con actividad anfetamínica, por lo que no produce insomnio. La rasagilina ha demostrado ser eficaz también en pacientes con fluctuaciones motoras (fenómenos on/off) leves, con una eficacia similar a la entacapona, un inhibidor de la catecol-o-metil-transferasa (COMT). Su administración asociada a la levodopa proporciona un incremento del número de horas del estado on de 1- 1,5 horas. Algunos estudios han demostrado que la selegilina a dosis de 10 mg/día mejora el freezing (episodios de congelación) de la marcha en pacientes parkinsonianos.

La safinamida ha sido el último agente antiparkinsoniano comercializado en España (febrero 2016) y actúa como un inhibidor reversible (a diferencia de la selegilina y la rasagilina) y altamente selectivo (más de 1000 veces) de la MAO tipo B, lo que provoca un aumento en los niveles extracelulares de la dopamina en el cuerpo estriado. Asimismo, es capaz de reducir la liberación inducida de glutamato en los ganglios basales, sin afectar a los niveles basales de glutamato; también facilita el control de la excitabilidad neuronal mediante el bloqueo de los canales de sodio (Na+) dependientes del voltaje de forma dependiente del estado y modula los canales de calcio (Ca2+), aunque se ignora en qué medida estos mecanismos no dopaminérgicos contribuyen a su efecto antiparkinsoniano global. El medicamento ha sido autorizado para el tratamiento de pacientes adultos con enfermedad de Parkinson idiopática como tratamiento complementario a una dosis estable de levodopa sola o en combinación con otros medicamentos antiparkinsonianos, en pacientes en fase media o avanzada con fluctuaciones. No parece que presente una mayor eficacia que los otros IMAO-B.

La gran mayoría de los pacientes con enfermedad de Parkinson desarrollan al cabo de una media de 5 años de tratamiento, complicaciones motoras en forma de fluctuaciones motoras y discinesias, que en algunos casos son de difícil control. Algunos pacientes mejoran al llevar a cabo una redistribución proteica de los alimentos y al ingerir la medicación fuera de las comidas. Sin embargo, si estas medidas fallan, es preciso proceder a un reajuste farmacológico; para ello, en pacientes con fluctuaciones leves puede utilizarse selegilina o rasagilina en asociación a las dosis habituales de levodopa e IDD. Ambos fármacos proporcionan un incremento de 1-1,5 horas del tiempo en on al día y no intensifican de manera significativa las discinesias.

La sustitución de los preparados de levodopa/carbidopa por preparados que contengan además entacapona, aumentar el número diario de dosis de levodopa o asociar agonistas dopaminérgicos, en el caso de que el paciente no los esté tomando, puede ser de utilidad en algunos casos. Se recomienda la administración de agonistas dopaminérgicos de semivida larga, no ergóticos, para reducir las fluctuaciones y discinesias, ya que proporcionan una estimulación dopaminérgica más mantenida y fisiológica. No existen estudios que hayan demostrado mayor eficacia de un agonista dopaminérgico sobre otro con respecto al control de las fluctuaciones motoras. La apomorfina es un agonista dopaminérgico no ergótico que mejora los síntomas motores, considerándosele como fármaco de rescate de los periodos off. Los efectos secundarios más frecuentes son las náuseas y los vómitos. Otras alternativas para el tratamiento de las fluctuaciones motoras graves consisten en la administración de apomorfina subcutánea en infusión continua o de levodopa duodenal (Duodopa®), aunque esta última requiere la realización de una gastrostomía para permitir que la levodopa alcance directamente el duodeno evitando así el vaciamiento gástrico. Ambas formas de administración reducen de forma significativa las fluctuaciones motoras y, en menor grado, las discinesias.

Finalmente, cabe citar a la amantadina, un fármaco con actividad antiglutamatérgica, entre otras, que reduce de forma significativa la intensidad de las discinesias; sin embargo, puede producir edemas maleolares, confusión e insomnio. Debe administrarse con precaución en sujetos con insuficiencia renal.

Actualmente, el tratamiento farmacológico inicial de la enfermedad de Parkinson se fundamenta en la fisioterapia para reducir el deterioro del tono y la coordinación muscular y en el tratamiento de los síntomas motores cuando estos comienzan a afectar significativamente al estilo y calidad de la vida del paciente; adicionalmente, puede ser preciso actuar frente a otros síntomas asociados de naturaleza no motriz, mediante tratamientos específicos.

No hay un consenso generalizado sobre cuál es el mejor fármaco para iniciar el tratamiento, ni tampoco cuándo el momento preciso para realizarlo. Posiblemente, si los síntomas son leves, algunos expertos consideran que podría evitarse el tratamiento farmacológico durante las primeras fases de la enfermedad; en cualquier caso, esta decisión debe hacerse de forma individualizada, atendiendo a la gravedad de los síntomas, la afectación de la mano dominante, la presencia de bradicinesia y de trastornos de la marcha, la interferencia con las actividades laborales o de ocio, el riesgo de complicaciones motoras y neuropsiquiátricas e incluso – en no menor medida – las preferencias del paciente.

En general, la levodopa es el fármaco más eficaz en el control de los síntomas motores, por lo que puede utilizarse en monoterapia (siempre asociada a un inhibidor de la dopa descarboxilasa) en los estadios iniciales de la enfermedad; no obstante, muchos autores consideran que los agonistas dopaminérgicos son los fármacos de elección en monoterapia en el tratamiento inicial de los pacientes de inicio anterior a los 70 años, ya que producen menos complicaciones motoras (fluctuaciones y discinesias) que la levodopa, reservándose ésta como terapia inicial para los mayores de 70 años.

Los IMAO-B se emplean para el tratamiento complementario a una dosis estable de levodopa sola o en combinación con otros medicamentos antiparkinsonianos, en pacientes en fase media o avanzada con fluctuaciones. Igualmente, la administración de entacapona asociada a la levodopa proporciona un incremento del número de horas del estado on de 1- 1,5 horas.

Los agentes anticolinérgicos se consideran de segunda línea y pueden ser utilizados en monoterapia en pacientes menores de 70 años con temblor predominante sin deterioro cognitivo ni enfermedades neuropsiquiátricas; también pueden ser útiles cuando persiste el temblor tras el inicio de levodopa. Tampoco la amantadina es un fármaco de primera elección, pero puede usarse durante un periodo corto de tiempo en cuadros leves en pacientes en los que sea fundamental el control de la acinesia, la rigidez y el temblor.

ACCIÓN Y MECANISMO

La opicapona es un inhibidor periférico, de alta afinidad, reversible y selectivo de la catecol-O-metil transferasa (COMT). Cuando la levodopa se administra conjuntamente con un inhibidor periférico de la DOPA-descarboxilasa (carbidopa, benserazida), su principal vía metabólica periférica es precisamente la COMT, que transforma la levodopa en 3-O-metildopa. Ésta es capaz de competir con la levodopa en el sistema de transporte activo de la barrera hematoencefálica (astrocitos), reduciendo la penetración de levodopa en el sistema nervioso central y, con ello, su capacidad de transformarse en dopamina. Por consiguiente, la inhibición de la COMT a nivel periférica incrementa la disponibilidad de la levodopa en el sistema nervioso central; en concreto, se estima que la adición de opicapona al tratamiento con levodopa/inhibidor de la DOPA descarboxilada incrementa en torno a un 100% dicha disponibilidad, prolongando los efectos antiparkinsonianos de la levodopa en tanto que precursora de la dopamina, auténtica responsable del efecto antiparkinsoniano. Debido a la elevada afinidad de la opicapona por la COMT la velocidad de disociación de esta unión es baja, lo que permite mantener un efecto estable sobre los niveles plasmáticos de levodopa con una única dosis diaria de opicapona.

El medicamento ha sido autorizado oficialmente como terapia adyuvante a las preparaciones de levodopa/inhibidores de la DOPA descarboxilasa en pacientes adultos con enfermedad de Parkinson y fluctuaciones motoras de final de dosis que no puedan ser estabilizados con estas combinaciones.

ASPECTOS MOLECULARES

La opicapona es un inhibidor de la COMT, estructural y farmacológicamente relacionada con la tolcapona y la entacapona. En todos ellos destaca la presencia de un grupo nitro (-NO2), fuertemente desactivante, en el anillo catecólico (que recuerda la estructura de la DOPA), lo que se traduce en que la molécula se disocia de la COMT de forma mucho más lenta que la propia DOPA. En el caso de la opicapona, su pequeña constante de disociación le confiere un estatus de inhibidor reversible de larga duración del enzima.

EFICACIA Y SEGURIDAD CLÍNICAS

La eficacia y la seguridad clínicas de la opicapona han sido adecuadamente contrastadas en las indicaciones autorizadas mediante dos ensayos clínicos principales de fase 3 (confirmatorios de eficacia y seguridad), aleatorizados, multicéntricos, de brazos paralelos, doblemente ciegos y controlados con placebo y comparador activo (entacapona). Ambos fueron realizados con pacientes afectados por enfermedad de Parkinson que, pese a estar siendo tratados con levodopa y un inhibidor de la DOPA descarboxilasa (IDD: carbidopa o benserazida), presentaban fluctuaciones motoras de final de dosis. Cabe recordar que estas últimas, referidas habitualmente como fenómenos on-off, son una sucesión de respuestas de corta duración que aparecen con cada una de las dosis de levodopa y, en particular, la fase off se define como aquella durante la que se manifiesta lentitud (bradicinesia) o falta de movilidad (acinesia) relacionada con la finalización de la actividad de cada dosis de levodopa.

Los pacientes presentaban edades medias comprendidas entre los 61 y 65 años y su promedio diario de duración de las fases off era de 1,5 horas; todos estaban siendo tratados con una combinación de levodopa y un inhibidor de la DOPA descarboxilasa (IDD), con 3-8 dosis orales diarias. La duración de ambos estudios fue de 14-15 semanas (fase doblemente ciega), con extensión posterior (estudio abierto) hasta un año, en la que todos los pacientes recibieron opicapona. La variable principal de eficacia utilizada en ambos estudios consistió en la variación (reducción) media de la fase off desde el inicio del tratamiento con opicapona durante el periodo de estudio doblemente ciego (14-15 semanas) en relación al placebo y al comparador activo (entacapona). Dichos periodos fueron obtenidos a partir del registro diario de cada paciente.

En el primero de los estudios (Ferreira, 2015; BI-PARK 1) se asignó aleatoriamente a 600 pacientes, con edades comprendidas entre los 30 y 83 años, procedentes de 19 países europeos y de Rusia, para recibir dosis orales de 5, 25 o 50 mg/24 h, placebo o entacapona (200 mg conjuntamente con cada dosis de levodopa). Al final del periodo doblemente ciego (14-15 semanas), la variación media de la duración de la fase off fue de -56,0 minutos para el placebo, de -96,3 para entacapona, de -91,3 para la dosis de 5 mg/24 h de opicapona, de -85,9 para la de 25 mg y de -116,8 para la de 50 mg/24 h. En términos estadísticos, la dosis de 50 mg de opicapona fue superior al placebo (-60,8 min; IC95% -97,2 a -24,4; p=0,0015) y no inferior a la entacapona (-26,2 min; IC95% -63,8 a 11,4; p=0,0051). El tratamiento con las dosis de 5 (p=0,056) y 25 mg (p=0,080) de opicapona no fueron significativamente diferentes del placebo.

En el segundo de los estudios (Lees, 2017; BI-PARK 2) un grupo de 427 pacientes (60% varones; 63 años de promedio de edad) con características patológicas similares al estudio anterior, fueron aleatoriamente asignados a uno de los siguientes grupos de tratamiento: placebo, opicapona 25 mg/24 h y opicapona 50 mg/24 h; de estos, finalizaron 376 (88%), de los cuales 286 (76%) finalizaron la fase de extensión del estudio de un año de duración. Los resultados mostraron que, al final de la fase doblemente ciega (14-15 semanas), la variación media de la duración de la fase off fue de -64,5 min con placebo, 101,7 con opicapona 25 mg y -118,8 con opicapona 50 mg; las diferencias ajustadas frente a placebo fueron estadísticamente significativas para la dosis de 50 mg de opicapona (-54,3 min; IC95% -96,2 a -12,4; p=0,008), pero no con la de 25 mg (-37,2 min; IC95% -80,8 a 6,4; p=0,11). La reducción de la fase off se mantuvo a lo largo del año de duración de la fase abierta (-126,3 min).

Desde el punto de vista de la seguridad, la incidencia global de eventos adversos emergentes totales (50-55%) y severos (3,5-4,3%), fue similar a la observada con placebo. Lo más relevante es la incidencia de discinesia con ambas dosis de opicapona, con 7,6% (25 mg) y 15,7% (50 mg) vs. 8,2% con entacapona y 4,1% con placebo en el estudio BI-PARK-2, que aumenta hasta un 23,2% (25 mg) y 23,3% (50 mg) vs. 8,1% con placebo, en el BI-PARK-2. No obstante, en ambos estudios, la incidencia de discinesia se redujo sustancialmente con la continuación del tratamiento. El estreñimiento y el insomnio también fueron más frecuentes que el placebo, pero se encuentran en la misma línea que la entacapona. Los eventos adversos más comunes emergentes durante el tratamiento están descritos en la tabla 1.

ASPECTOS INNOVADORES

La opicapona es un inhibidor periférico, de alta afinidad, reversible y selectivo de la catecol-O-metil transferasa (COMT), análogo a la tolcapona y entacapona. Esta inhibición de la COMT a nivel periférico incrementa la disponibilidad de la levodopa en el sistema nervioso central, prolongando los efectos antiparkinsonianos de la levodopa. Debido a la elevada afinidad de la opicapona por la COMT la velocidad de disociación de esta unión es baja, lo que permite mantener un efecto estable sobre los niveles plasmáticos de levodopa con una única dosis diaria de opicapona. El medicamento ha sido autorizado oficialmente como terapia adyuvante a las preparaciones de levodopa/inhibidores de la DOPA descarboxilasa (carbidopa/benserazida) en pacientes adultos con enfermedad de Parkinson y fluctuaciones motoras de final de dosis que no puedan ser estabilizados con estas combinaciones.

Los datos clínicos obtenidos a partir de los dos ensayos clínicos de fase 3, controlados con placebo y (uno de ellos) con entacapona, muestran un efecto modesto pero clínicamente relevante sobre la duración de la fase off en los pacientes parkinsonianos tratados con levodopa/inhibidor de DOPA descarboxilasa que presentaban fluctuaciones motoras de final de dosis. En concreto, la dosis de 50 mg opicapona reduce la duración acumulada diaria en torno a 50-55 minutos más que el placebo y cerca de 25 minutos más que entacapona, aunque en este caso la diferencia no resultó ser estadísticamente significativa, mientras que las dosis de 5 y 25 mg de opicapona resultaron claramente inferiores a la de 50 mg, por lo que puede afirmarse, al menos, que la opicapona (50 mg) no es inferior a la entacapona (200 mg con cada dosis de levodopa).

Desde el punto de vista de la seguridad, el perfil es similar al de la entacapona, si bien la incidencia de discinesia es algo mayor, al menos durante las primeras fases del tratamiento. Esto sugiere que podría ser recomendable reducir la dosis de levodopa durante los primeros días o semanas del tratamiento con opicapona, con el fin de prevenir cuadros intensos de discinesia en los pacientes. No se ha observado ningún efecto que recuerde la hepatotoxicidad de la tolcapona2, su antecedente primario.

Así pues, nos encontramos con un inhibidor de la COMT comparable en eficacia y seguridad a la entacapona, aunque con la potencial ventaja de requerir una única administración oral diaria (la entacapona debe administrarse conjuntamente con cada dosis de levodopa/inhibidor de DOPA descarboxilasa). Sin embargo, esta supuesta ventaja es más teórica que práctica, dado que la dosificación de la levodopa/inhibidor de DOPA descarboxilasa no varía con la opicapona y, dado que actualmente hay disponibles formulaciones conjuntas de entacapona/levodopa/carbidopa (EFG, Stalevo®), no parece que la opicapona aporte ninguna novedad tampoco en este terreno.

VALORACIÓN
OPICAPONA ONGENTYS® (Bial)
Grupo Terapéutico (ATC): N04BX. SISTEMA NERVIOSO. Antiparkinsonianos: agentes dopaminérgicos: otros
Indicaciones autorizadas: Terapia adyuvante a las preparaciones de levodopa/inhibidores de la DOPA descarboxilasa en pacientes adultos con enfermedad de Parkinson y fluctuaciones motoras de final de dosis que no puedan ser estabilizados con estas combinaciones.
sin INNOVACIÓN. No implica aparentemente ninguna mejora farmacológica ni clínica en el tratamiento de las indicaciones autorizadas.

* Transferido por Valeant en 2009 a Meda.

** Retirado por Farmacovigilancia (hepatotoxicidad) en 1998 y rehabilitado en 2005, como medicamento hospitalario.

BIBLIOGRAFÍA

Resumen

El ácido desoxicólico es una sustancia con propiedades detergentes, capaz de disgregar las grasas y, administrado localmente sobre tejido adiposo, puede provocar la desestructuración de las membranas celulares de los adipocitos, actuando como un agente citolítico. Ha sido autorizado, en administración para el tratamiento de la convexidad o plenitud de moderada a grave asociada con la grasa submentoniana en adultos, cuando la presencia de grasa submentoniana tiene un efecto psicológico en el paciente. Con hasta 4-6 tratamientos separados un mes entre ellos se duplica el porcentaje de pacientes que experimentan una reducción clínicamente relevante de la grasa submentoniana, en relación al placebo, así como la de pacientes satisfechos con el tratamiento; incluso el porcentaje de mejora del impacto psicológico sobre los pacientes llega a triplicarse frente al placebo. Las soluciones para adipolisis por inyección que contienen desoxicolato sódico parecen tener un perfil de efectos adversos predecible, con dolor, hinchazón y adormecimiento local durante el período inicial posterior a la inyección, aunque un pequeño porcentaje de pacientes puede presentar paresia del nervio mandibular marginal o disfagia; no obstante, estos efectos tienden a resolverse espontáneamente. Aunque pueda considerarse como una indicación terapéutica con fines cosméticos, la mejora del aspecto de la cara – determinado entre otros aspectos por la existencia de papada significativa – es relevante para algunas personas que experimentan una intensa ansiedad como consecuencia del rechazo de su propia imagen estética. Parece razonable considerar a este medicamento como modestamente innovador, por dos motivos fundamentales. El primero de ellos es ser el primero de este tipo de tratamientos que es sometido al rigor metodológico de los ensayos clínicos, utilizando criterios estandarizados de validación de la respuesta; aunque los resultados no siempre sean los deseados, son aceptables en dos tercios de los pacientes. El segundo de estos motivos es que se constituye en alternativa real a considerar frente a la opción quirúrgica, siempre ligada a un mayor riesgo y coste para el paciente, amén de no garantizar tampoco los resultados finales.

ASPECTOS FISIOPATOLÓGICOS

La popularmente conocida como papada consiste en una distensión de la piel (típicamente en forma convexa) en zona entre el mentón y el cuello, debida a la acumulación de grasa subcutánea en la zona, así como a la progresiva pérdida de elasticidad cutánea (por empobrecimiento en colágeno y agua, principalmente). Aunque en la mayoría de las personas la aparición de la papada es asumida de forma natural como un aspecto inherente al envejecimiento, algunas experimentan una intensa ansiedad como consecuencia del rechazo de su propia imagen estética; por otro lado, existen circunstancias patológicas que acrecientan de forma sustancial el tamaño y la deformidad de la papada, todo lo cual puede justificar la adopción de medidas correctoras, tanto de tipo farmacológico como quirúrgico.

El compartimento submentoniano (por debajo del mentón) es una formación anatómica consistente una cámara areolar situada entre el músculo platisma (cutáneo del cuello) y la dermis. El platisma está situado en la región ánterolateral del cuello, por encima del músculo esternocleidomastoideo; se trata de una delgada lámina muscular que se extiende desde la parte superior del tórax al borde inferior de la mandíbula y está inmerso en el tejido celular subcutáneo del cuello (fascia cervical superficial). Anatómicamente, el pliegue submentoniano está formado por el septo submental y crea el borde anterior o mesial, y el borde distal o posterior está formado por el septo hioide; los septos digástricos formaron los bordes laterales de este compartimento.

La grasa subcutánea de la cara no se encuentra formando una capa continua sino que está compartimentada. Los bordes de los compartimientos están formados por septos fasciales que van desde la fascia profunda o periostio y se insertan en la dermis. Los cambios en el volumen y la posición de estos compartimentos grasos son determinantes para el aspecto de la piel, como consecuencia de los cambios que se producen con la edad o debido a determinadas enfermedades. En particular, el compartimento submentoniano de grasa juega un papel determinante en la apariencia estética del cuello y, en general, de la cara. La deformación de este compartimento y la acumulación de grasa, especialmente por encima (más cercana a la piel) del músculo platisma – grasa pre-platismal – en el mismo provocan cambios en la piel, aunque también es importante el estado del platisma y del hueso subyacente.

La práctica de la mesoterapia, término acuñado por el médico francés Michel Pistor en la década de los 50 del pasado siglo, se refiere a la inyección subcutánea de sustancias diseñadas para mejorar la apariencia de los tejidos adiposos mediante un proceso de adipolisis. Ésta se refiere la inyección de sustancias citotóxicas en tejidos grasos con la misión de destruirlos o, al menos, reducir su tamaño de forma selectiva, y con ello mejorar la estética al disminuir el volumen de la grasa acumulada a nivel subcutáneo en determinadas zonas corporales. Los intentos iniciales en este campo utilizaron preparaciones intravenosas de desoxicolato sódico y fosfatidilcolina derivada de la soja, que fueron autorizadas hace décadas en algunos países para el tratamiento intravenoso de embolias grasas y dislipidemias, pero no así en la Unión Europea ni en Estados Unidos. Aunque inicialmente se consideraba que el ingrediente activo en estas inyecciones era la fosfatidilcolina, posteriores investigaciones descubrieron que las inyecciones de desoxicolato de sodio sin fosfatidilcolina eran capaces de inducir la lisis de las células grasas, mostrando además una afinidad por el tejido adiposo, pero preservando la dermis y la epidermis superpuestas a la capa grasa cutánea.

La investigación con el desoxicolato sódico mostró que, usado como adipolipolítico, actúa como un detergente de carácter iónico, lo cual está en sintonía con el hecho de que el ácido desoxicólico forma parte de las sales biliares humanas, cuya misión fisiológica consiste, precisamente, en facilitar la dispersión y solubilidad de las grasas presentes en los alimentos que llegan al intestino delgado. Concretamente, observaciones realizadas in vitro mostraron que su administración sobre células del tejido adiposo provocaba la alteración de bicapa fosfolipídica de la membrana celular y conducía a la lisis de los adipocitos. Los detergentes iónicos, tales como el desoxicolato sódico, alteran la integridad de las membranas introduciendo sus grupos hidroxilo (hidrofílicos) en el núcleo hidrofóbico de la bicapa, provocando su desorganización, lo que conlleva también a la disgregación de las proteínas presentes en la membrana.

ACCIÓN Y MECANISMO

El ácido desoxicólico es una sustancia con propiedades detergentes, capaz de disgregar las grasas y, administrado localmente sobre tejido adiposo, puede provocar la desestructuración de las membranas celulares de los adipocitos, actuando como un agente citolítico. Ha sido autorizado, en administración para el tratamiento de la convexidad o plenitud de moderada a grave asociada con la grasa submentoniana en adultos, cuando la presencia de grasa submentoniana tiene un efecto psicológico en el paciente.

El efecto citolítico sobre los adipocitos tras la administración local de una solución de ácido desoxicólico es seguido de una respuesta tisular local que induce la atracción de macrófagos hacia la zona, los cuales actúan fagocitando y, posteriormente, eliminando los desechos celulares y los propios lípidos disgregados. Tras la acción de los macrófagos, se produce una proliferación de los fibroblastos presentes que da lugar a un engrosamiento de los septos fibrosos.

La administración local de la solución de ácido desoxicólico debe realizarse en la zona submentoniana, asegurándose de que exista suficiente cantidad de grasa acumulada entre la dermis y el músculo platisma (grasa pre-platisma, más superficial), lo que requiere la actuación de personal sanitario adecuadamente instruido y con experiencia en este tipo de administraciones. Debe haber 1 cm de separación entre cada punto de inyección (hasta un máximo de 50 por sesión); pudiendo realizarse hasta un máximo de 6 sesiones, con una separación mínima de al menos 4 semanas. Las inyecciones deben realizase siempre al menos 1 cm por debajo del borde inferior de la mandíbula (desde el ángulo de la mandíbula al mentón) y en las zonas específicamente marcadas donde se acumula la grasa submentoniana.

ASPECTOS MOLECULARES

El ácido desoxicólico un constituyente natural de las sales biliares en el ser humano y, por tanto, presenta una estructura esteroídica (derivada del núcleo de ciclopentanoperhidrofenantreno). Su acción detergente es de carácter iónico, ya que deriva de su capacidad para intercalar los restos hidroxilo (-OH), de carácter hidrofílico, en la zona hidrofóbica de la bicapa lipídica de la membrana celular, provocando su desorganización.

EFICACIA Y SEGURIDAD CLÍNICAS

La eficacia y la seguridad clínicas de la aplicación intradérmica de ácido desoxicólico han sido adecuadamente contrastadas en las indicaciones autorizadas mediante cuatro ensayos clínicos de fase 3 (confirmatorios de eficacia y seguridad), aleatorizados, multicéntricos, doblemente ciegos y controlados con placebo; dos de ellos – metodológicamente iguales – fueron realizados en la Unión Europea y otros dos, también iguales entre sí, fueron llevados a cabo en Norteamérica (Estados Unidos y Canadá). En todos los estudios, las variables clínicas primarias fueron determinadas 12 semanas después del final del tratamiento (AEMPS, 2017).

Los ensayos incluyeron a adultos de entre 19 y 65 años que presentaban convexidad moderada o grave o plenitud asociadas con grasa submentoniana (de grado 2 o 3, según una escala de 5 puntos, en la que 0 = ausente y 4 = extremo), valorada con puntuaciones de médico y paciente. Los pacientes recibieron un máximo de 4 tratamientos, en intervalos de 28 días, en los ensayos realizados en la Unión Europea y un máximo de 6 en los realizados en Norteamérica, totalizando 1.503 pacientes (757 tratados con ácido desoxicólico y 746 con placebo).

La media de edad en los ensayos realizados en la Unión Europa fue de 46 años y el IMC medio fue de 26. La mayor parte de los pacientes fueron mujeres (75%) y de raza blanca (94%); al inicio, el 68% de los pacientes presentaba una gravedad de GSM valorada como moderada por el médico y el 32% como grave. En los ensayos realizados en Norteamérica, la media de edad fue de 49 años y el IMC medio fue de 29 kg/m2. La mayor parte de los pacientes eran mujeres (85%) y de raza blanca (87%). Al inicio, el 51% de los pacientes presentaba una GSM valorada por el médico como moderada y el 49% como grave. En todos los casos se utilizó una solución tamponada de ácido desoxicólico al 1%, siendo el volumen inyectado de 0,2 ml (2 mg de ácido desoxicólico) por punto de inyección, con una distancia de 1 cm entre cada punto (2 mg/cm2), hasta un máximo 100 mg (10 ml; 50 inyecciones) en cada sesión de tratamiento para toda la zona de tratamiento.

Las variables de eficacia co-primarias en los ensayos de la Unión Europea consistieron en las puntuaciones de la grasa submentoniana notificadas por el médico (Clinician-Reported Submental Fat Rating Scale; CR-SMFRS) y la valoración de satisfacción del paciente (Subject Self Rating Scale, SSRS). También se valoró la puntuación de la grasa submentoniana notificada por los pacientes (Patient-Reported Submental Fat Rating Scale; PR-SMFRS) y la escala de impacto de grasa submentoniana notificada por el paciente (Patient-Reported Submental Fat Impact Scale; PR-SMFIS)1. Los resultados encontrados fueron:

• Porcentaje de pacientes que experimentaron una reducción de al menos 1 punto en las puntuaciones de la grasa submentoniana notificadas por el médico (CR-SMFRS): 64 vs. 29% (ácido desoxicólico vs. placebo) en la Unión Europea y 79 vs. 35% en Norteamérica.
• Porcentaje de pacientes que experimentaron una reducción de al menos 1 punto en las puntuaciones de la grasa submentoniana notificadas por el paciente (PR-SMFRS): 63 vs. 34 en la Unión Europea y 80 vs. 38% en Norteamérica.
• Porcentaje de pacientes satisfechos (desde extremadamente hasta ligeramente) con el tratamiento SSRS): 65 vs. 29% en la Unión Europea y 69 vs. 31% en Norteamérica.
• Mejora porcentual media del impacto psicológico sobre el paciente (PR-SMFIS): 45 vs. 18% en la Unión Europea y 49 vs. 17% en Norteamérica.

Desde el punto de vista de la seguridad, el ácido desoxicólico presenta un perfil toxicológico relativamente benigno, caracterizado por frecuentes aunque poco importantes efectos adversos. Los más comunes (>10%) consistieron en efectos localizados en los puntos de inyección (dolor, edema, hinchazón, parestesia, induración, etc.). Menos frecuentes (1-10%) son cefalea, disfagia, náusea, tensión en la zona cutánea, hemorragias o hematomas locales, o lesiones del nervio en lugar de inyección.

ASPECTOS INNOVADORES

El ácido desoxicólico es una sustancia con propiedades detergentes, capaz de disgregar las grasas y, administrado localmente sobre tejido adiposo, puede provocar la desestructuración de las membranas celulares de los adipocitos, actuando como un agente citolítico. Ha sido autorizado, en administración para el tratamiento de la convexidad o plenitud de moderada a grave asociada con la grasa submentoniana en adultos, cuando la presencia de grasa submentoniana tiene un efecto psicológico en el paciente.

Hay datos clínicos contrastados que demuestran una mayor respuesta (Rzany, 2014) de la concentración al 2% vs. 1%. En concreto, los ensayos clínicos principales de fase 3 se han desarrollado con la formulación al 2%. En ellos se ha encontrado que con hasta 4-6 tratamientos separados un mes entre ellos se duplica el porcentaje de pacientes que experimentan una reducción clínicamente relevante de la grasa submentoniana, en relación al placebo, así como la de pacientes satisfechos con el tratamiento; incluso el porcentaje de mejora del impacto psicológico sobre los pacientes llega a triplicarse frente al placebo.

Las soluciones para adipolisis por inyección que contienen desoxicolato sódico parecen tener un perfil de efectos adversos predecible, con dolor, hinchazón y adormecimiento local durante el período inicial posterior a la inyección, aunque un pequeño porcentaje de pacientes puede presentar paresia del nervio mandibular marginal o disfagia; no obstante, estos efectos tienden a resolverse espontáneamente. Aún así, se han descritos casos raros de formación persistente de granuloma y ulceración cutánea con la correspondiente cicatrización. No obstante, este riesgo se puede mitigar seleccionando a los pacientes en función de su historia personal de enfermedades cutáneas y del tejido conectivo, así como informando a los pacientes que no compriman el área submentoniana después del procedimiento para reducir el riesgo de ulceración.

Con todo, hay estudios clínicos (Dover, 2016) que apoyan específicamente la seguridad de las inyecciones locales de ácido desoxicólico en esta indicación y demuestran que el dolor y los moretones asociados con el tratamiento se pueden mitigar mediante medidas simples, como la aplicación de frío, aunque se obtienen mejores resultados con la administración de un anestésico local (lidocaína) y, especialmente, añadiendo un AINE (ibuprofeno) y un antihistamínico (loratadina).

Aunque pueda considerarse como una indicación terapéutica con fines cosméticos, la mejora del aspecto de la cara – determinado entre otros aspectos por la existencia de papada significativa – es relevante para algunas personas que experimentan una intensa ansiedad como consecuencia del rechazo de su propia imagen estética; por otro lado, existen circunstancias patológicas que acrecientan de forma sustancial el tamaño y la deformidad de la papada, todo lo cual puede justificar la adopción de medidas correctoras, tanto de tipo farmacológico como quirúrgico.

Parece razonable considerar a este medicamento como modestamente innovador, por dos motivos fundamentales. El primero de ellos es ser el primero de este tipo de tratamientos que es sometido al rigor metodológico de los ensayos clínicos, utilizando criterios estandarizados de validación de la respuesta; aunque los resultados no siempre sean los deseados, son aceptables en dos tercios de los pacientes. El segundo de estos motivos es que se constituye en alternativa real a considerar frente a la opción quirúrgica, siempre ligada a un mayor riesgo y coste para el paciente, amén de no garantizar tampoco los resultados finales.

VALORACIÓN
ÁCIDO DESOXICÓLICO BELKYRA® (Allergan)
Grupo Terapéutico (ATC): D11AX. DERMATOLÓGICOS. Otros preparados dermatológicos.
Indicaciones autorizadas: Tratamiento de la convexidad o plenitud de moderada a grave asociada con la grasa submentoniana en adultos, cuando la presencia de grasa submentoniana tiene un efecto psicológico en el paciente.
INNOVACIÓN MODERADA. Aporta algunas mejoras, pero no implica cambios sustanciales en la terapéutica estándar

BIBLIOGRAFÍA

Resumen

Selexipag es un agonista selectivo del receptor IP de la prostaciclina, de larga duración. Es rápidamente metabolizado, dando lugar a su principal a un metabolito que mucho más potente que el propio selexipag y alcanza concentraciones plasmáticas entre tres y cuatro veces mayores que las de éste, motivo por el cual se considera al metabolito activo como principal responsable de la actividad biológica del selexipag. El medicamento ha sido autorizado para el tratamiento a largo plazo de la hipertensión arterial pulmonar (HAP) en pacientes adultos en clase funcional (CF) II-III de la OMS, en terapia de combinación en pacientes controlados, de forma insuficiente, con un antagonista del receptor de la endotelina (ARE) y/o un inhibidor de la fosfodiesterasa tipo 5 (PDE-5), o en monoterapia en pacientes que no son candidatos a estas terapias. El selexipag redujo significativamente en un 40% el riesgo de muerte primaria o de complicación relacionada con la hipertensión arterial pulmonar en relación al placebo, aunque el tratamiento se debió en gran medida a reducciones en la progresión de la enfermedad y en la necesidad de hospitalización por este motivo; sin embargo, el selexipag no redujo significativamente la mortalidad por todas las causas. Selexipag fue generalmente bien tolerado, con un perfil de eventos adversos consistente con otras terapias relacionadas con la vía de prostaciclina. Puede considerarse que el selexipag permite ampliar las opciones de tratamiento disponibles en pacientes con HAP en la vía de los agentes activos sobre receptores prostanoides, aunque con una mayor selectividad hacia los receptores IP de la prostaciclina y una mayor facilidad de administración.

ASPECTOS FISIOPATOLÓGICOS

Los pulmones reciben flujo venoso sistémico desde la arteria pulmonar y sangre arterial a través de la circulación bronquial. La función de esta última es la irrigación sanguínea de las vías aéreas y el flujo a través de este sistema corresponde apenas al 1% del débito cardiaco. De la circulación pulmonar depende la oxigenación de la hemoglobina, la eliminación de partículas y bacterias y la eliminación de dióxido de carbono. La totalidad del débito cardíaco pasa a través de este sistema.

La circulación pulmonar se caracteriza por su gran capacitancia y baja presión y resistencia. En reposo, existen amplios territorios capilares sin flujo. El reclutamiento de territorios capilares sin perfusión previa (reclutamiento vascular) y la distensión capilar permiten incrementar el flujo pulmonar de forma muy ostensible sin que aumente la presión arterial pulmonar. En condiciones normales, la presión sistólica de la arteria pulmonar (a nivel del mar), está entre 18 y 25 mm Hg, mientras que la diastólica es de 8 a 10 mm de Hg. Por su parte, la presión venosa pulmonar media es de 6 a 10 mm Hg. Esto supone que la diferencia de presión arterio-venosa que mueve al débito cardíaco a través del lecho pulmonar es de 2 a 10 mm Hg.

Según la Sociedad Española de Cardiología, la hipertensión pulmonar se define como la existencia de una presión media en la arteria pulmonar (PAPm) mayor de 25 mm Hg en reposo o de más de 30 mm Hg durante el ejercicio. En realidad, la hipertensión pulmonar es más un estado fisiopatológico que una enfermedad, presentándose en las etapas avanzadas de gran parte de las enfermedades cardiacas y pulmonares. No obstante, existe también como una enfermedad primaria o idiopática, que se caracteriza por tener una presión de capilar pulmonar venoso normal y cuya causa desconocida.

Existen una serie de condiciones que se asocian a mayor incidencia de hipertensión pulmonar, con características histológicas, clínicas, hemodinámicas y pronóstico semejante a la hipertensión pulmonar primaria. Este cuadro clínico observa en algunas enfermedades del tejido conectivo, SIDA, cirrosis y con algunos anorexígenos de tipo anfetamínico y cocaína.

Los principales síntomas asociados a la hipertensión pulmonar son la disnea de esfuerzo y fatigabilidad ante cualquier ejercicio físico, dolor torácico, síncope e insuficiencia cardiaca derecha. La disnea y fatigabilidad fácil se deben a la dificultad para entregar oxígeno durante actividad física como resultado de la inhabilidad para aumentar el débito cardíaco cuando la demanda aumenta en pacientes con enfermedad pulmonar pura y además por aumento de la presión venosa pulmonar en los pacientes con HTP secundaria. Por su parte, el dolor torácico se produce por isquemia ventricular derecha, por flujo coronario reducido ante una masa ventricular aumentada, y presiones sistólicas y diastólicas elevadas. El síncope, que frecuentemente se relaciona al esfuerzo, se produce por un débito muy disminuido, con caída del flujo cerebral, y puede ser exacerbado por la vasodilatación periférica durante el esfuerzo físico. Por su parte, la insuficiencia cardiaca derecha se produce por claudicación del ventrículo derecho.

En la hipertensión pulmonar secundaria los síntomas suelen ser poco llamativos, generalmente eclipsados por los de la enfermedad de base. La presión en la arteria pulmonar (PAP) depende de la resistencia vascular pulmonar (RVP), el gasto cardíaco (GC) y la presión del flujo de salida (PFS) poscapilar. Cualquier aumento en algunos de estos términos conducirá a hipertensión pulmonar, en la medida que los mecanismos de distensión y reclutamiento vascular pulmonar no puedan responder de forma compensatoria.

El aumento de la RVP implica una pérdida de área conjunta del territorio vascular arterial, que puede originarse por una obstrucción vascular, como sucede con los trombos pulmonares, por un estrechamiento de la luz vascular, como ocurre con la vasoconstricción arterial o bien por un engrosamiento de la pared vascular que también estrecha la luz arterial. El incremento del GC sucede cuando existen grandes cortocircuitos vasculares de izquierda a derecha, secundarios a importantes defectos del tabique cardíaco u otras malformaciones congénitas cardiovasculares. No obstante, la causa más común de hipertensión pulmonar es el aumento de la PFS, generalmente secundario a disfunción ventricular izquierda, con menor frecuencia por enfermedad de la válvula mitral y sólo en muy raras ocasiones por afectación del territorio venoso pulmonar.

La hipertensión pulmonar primaria tiene una incidencia bajísima, de apenas 2/1.000.000 personas, es algo más común en mujeres (1,7:1) y se presenta más frecuentemente entre la tercera y cuarta década de la vida. Considerada en conjunto, la hipertensión arterial primaria y secundaria tiene una prevalencia de 15-52 casos por millón de habitantes.

En condiciones normales la célula del endotelio pulmonar mantiene a la célula muscular lisa en estado de relajación. En la hipertensión pulmonar primaria existe una anomalía del endotelio vascular pulmonar en que se produce un aumento de los mediadores endoteliales vasoconstrictores, así como de los mediadores plaquetarios vasoconstrictores y una disminución de la actividad de canales de potasio del músculo liso, con aumento del calcio intracelular y aumento del tono vascular. Esto impide o dificulta la obtención de un estado de relajación del músculo liso, y en un estado procoagulante que facilita el desarrollo de trombosis.

Algunos estudios sugieren que la hipertensión pulmonar primaria puede ocurrir en hasta el 33% de los pacientes con esclerodermia difusa. De hecho, la hipertensión pulmonar puede ser una causa principal de muerte en estos pacientes.

La hipertensión pulmonar secundaria a enfermedad respiratoria suele ser de grado moderado, con cifras PAP media inferiores a 40 mm Hg. El mecanismo causante de este tipo de hipertensión es la vasoconstricción hipóxica del lecho arterial pulmonar. Otros mecanismos, como la pérdida de vasos pulmonares en el enfisema, la compresión capilar en zonas hiperinsufladas o la hiperviscosidad causada por policitemia pueden agravarla. La enfermedad cardiaca suele ser la causa más frecuente de hipertensión pulmonar, especialmente el fallo ventricular izquierdo secundario a hipertensión arterial sistémica o enfermedad coronaria; menos habitual es la enfermedad mitral o las tumoraciones cardíacas como el mixoma.

La obstrucción vascular pulmonar ha de ser extensa para que se desarrolle hipertensión pulmonar ya que, con pulmones sanos, el lecho vascular pulmonar puede obliterarse más del 50 % sin que se eleve de forma significativa la presión de la arteria pulmonar. En estos casos, la obstrucción vascular suele ser secundaria a tromboembolias pulmonares. En este sentido, la hipertensión pulmonar tromboembólica crónica constituye una rara forma de hipertensión pulmonar, que se caracteriza por una remodelación microvascular arterial pulmonar, una desregulación en la proliferación celular vascular y trombosis in situ, todo lo cual conduce a un incremento de la resistencia vascular pulmonar, un anormal tono vascular pulmonar, una disfunción o insuficiencia progresiva del ventrículo derecho y, en última instancia, la muerte del paciente. La hipertensión pulmonar tromboembólica crónica puede ocurrir en pacientes tras la producción de émbolos pulmonares o de trombosis venosa profunda e incluso en las áreas vasculares pulmonares no ocluidas se manifiesta la hipertensión pulmonar. Se estima que esta forma de hipertensión pulmonar se desarrolla en los siguientes dos años en el 1-4% de las personas que han experimentado una embolia pulmonar aguda.

La valoración funcional de la hipertensión pulmonar se realiza en cuatro niveles o clases, desarrolladas a partir de la clasificación de la New York Heart Association (NYHA), modificada por la Organización Mundial de la Salud (OMS). Esta valoración es considerada como altamente predictiva de la supervivencia de los pacientes.

• Clase I. Sin limitación de la actividad física. La actividad física no produce disnea ni fatiga, dolor torácico o síntomas de síncope.
• Clase II. Limitación ligera de la actividad física. El paciente es capaz de pasear cómodamente, pero una actividad física normal produce disnea, cansancio, dolor torácico o casi síncope.
• Clase III. Limitación marcada de la actividad física. El pacientes está cómodo en estado de reposo, pero cualquier actividad física, incluso menor de lo normal, produce disnea, cansancio, dolor torácico o casi síncope.
• Clase IV. Los pacientes son incapaces de realizar cualquier actividad sin presentar síntomas. Presentan síntomas de insuficiencia cardiaca derecha, pueden tener disnea y/o cansancio incluso en reposo, aumentan el malestar con cualquier actividad física.

Los niveles plasmáticos de la endotelina-1 (ET-1) se correlacionan con la hemodinámica y con la gravedad de las manifestaciones clínicas de la hipertensión arterial pulmonar y de la hipertensión pulmonar tromboembólica crónica. Las endotelinas (ET) son una familia de neurohormonas, de las que la endotelina-1 (ET-1) es la forma más comúnmente sintetizada en las células endoteliales de los vasos sanguíneos, estando dirigida la mayor parte hacia la zona abluminal del vaso, donde se une a receptores específicos de las células musculares lisas vasculares. La endotelina-1 desarrolla un potente efecto vasoconstrictor (de hecho, es considerada como el vasoconstrictor endógeno más potente, por encima de la noradrenalina y de la angiotensina II), como consecuencia de su acción agonista sobre dos tipos de receptores ETA y ETB, de los que los ETA son considerados como los principales responsables de la acción vasoconstrictora. Esta acción persiste incluso después de que la endotelina-1 se separa del receptor, probablemente como consecuencia de que las concentraciones intracelulares de calcio se mantienen elevadas. En este sentido, el receptor ETA se encuentra fundamentalmente en las células del músculo liso de los vasos sanguíneos, mientras que los receptores ETB se encuentran también en las células endoteliales.

Además del efecto vasoconstrictor agudo, la endotelina-1 es capaz de modular a largo plazo la función celular muscular lisa, a través la afectación de los mecanismos de transducción de las señales nucleares. De hecho, esta última acción moduladora es considerada como la responsable de su participación en la patogénesis de algunas alteraciones proliferativas de las capas internas vasculares, como es el caso de la aterosclerosis, así como en cambios adaptativos que conducen a una remodelación vascular y a una hipertrofia cardiaca. Ha podido constatarse que en hipertensión arterial pulmonar, así como en insuficiencia cardiaca, las concentraciones de endotelina-1 están directamente relacionadas con la gravedad y el pronóstico de estas enfermedades.

En definitiva, las acciones primarias ligadas a los efectos de la ET-1 sobre los receptores ETA son la vasoconstricción y la proliferación, mientras que sobre los ETB son vasodilatación, antiproliferación y eliminación de la ET-1. En los pacientes con hipertensión pulmonar, las concentraciones plasmáticas de ET-1 se encuentran multiplicadas por diez y ello se correlaciona con el aumento de la presión en la aurícula derecha y con la gravedad de la enfermedad; de hecho, las concentraciones de ET-1 están fuertemente incrementadas en el tejido pulmonar de estos pacientes, fundamentalmente en el endotelio de las arterias pulmonares.

La prostacliclina (prostaglandina I2, PGI2) es sintetizada a partir del ácido araquidónico por la acción secuencial de la ciclooxigenasa y la PGI2 sintasa en las células endoteliales. Es un potente vasodilatador, antitrombótico y antiagregante plaquetario. Desempeña un papel muy relevante en el desarrollo de la hipertensión pulmonar, ya que en ésta la expresión de los receptores prostanoides específicos (IP) se encuentra reducida.

Los receptores prostanoides se dividen tradicionalmente en cinco tipos, clasificados en función de su afinidad hacia los diferentes ligandos prostanoides: DP (PGD2; DP1 y DP2), EP (PGE2; EP1, EP2, EP3 y EP4), FP (PGF2α), IP (PGI2) y TP (TXA2). Se clasifican en tres grupos según sus características moleculares, las proteínas G primarias asociadas y los segundos mensajeros que participan en su acción intracelular: el grupo 1 incluye a los receptores EP2, EP4, IP y DP1, que están acoplados con proteínas Gsa y por lo tanto activan la adenilciclasa para aumentar la concentración intracelular de AMPc. El grupo 2 incluye a los receptores EP1, FP y TP, que están acoplados con proteínas Gqa y aumentan las concentraciones de calcio (Ca2+) intracelular. Finalmente, el grupo 3 solo incluye el receptor EP3, que está acoplado con Gia y que puede acoplarse tanto a la elevación del calcio intracelular como a una disminución en el AMPc.

Los receptores IP están ampliamente distribuidos por todo el cuerpo, pero su expresión es particularmente elevada en el pulmón, corazón y riñón. La activación de los receptores IP da lugar a la formación de un segundo mensajero, AMPc. Los prostanoides son potentes vasodilatadores y poseen propiedades antitrombóticas y antiproliferativas. Aunque las propiedades farmacológicas de los derivados prostanoides que actúan a través del receptor IP son similares, difieren notablemente en función de sus características farmacocinéticas.

Otro elemento fundamental en la regulación de la vasodilatación a nivel pulmonar es el óxido nítrico (NO), que se une a la guanilato ciclasa soluble (sGC), la cual es responsable de la síntesis del GMP cíclico (GMPc, guanosina monofosfato cíclica), el cual es un mediador vasoactivo que, a través de la vía catalizada por la proteína cinasa dependiente de GMPc y la fosfatasa de la miosina de cadena ligera, provoca la desfosforilación de la miosina – la proteína contráctil – en la musculatura vascular, dando lugar a una relajación de la pared vascular y, en consecuencia, produciendo vasodilatación. Asimismo, el óxido nítrico es capaz de acortar la duración del efecto vasoconstrictor de la endotelina-1, mediante la normalización del calcio intracelular. Sin embargo, el GMPc es metabolizado en el interior celular por un tipo específico de GMPc fosfodiesterasa, concretamente la de tipo 5 (PDE5), presente en las células musculares lisas presentes en numerosas estructuras orgánicas (vasos sanguíneos, tráquea, vísceras y plaquetas, así como en los cuerpos cavernosos del pene). En definitiva, la concentración de GMPc y, en consecuencia, el estado de relajación-contracción de las células musculares lisas vasculares (vasodilatación-vasoconstricción), depende del equilibrio entre la formación y destrucción de GMPc por la sGC y la PDE5, respectivamente (Cuéllar, 2015).

En la hipertensión pulmonar, la disfunción endotelial provoca una reducción de la producción de óxido nítrico (NO) y, en consecuencia, una insuficiente estimulación de la vía NO-sCG-GMPc; de hecho, en los pacientes con hipertensión pulmonar se han encontrado niveles reducidos de NO endógeno.

El tratamiento de la hipertensión pulmonar no tiene carácter curativo por el momento. En general, estos pacientes deben evitar los ejercicios intensos y los desplazamientos a grandes alturas, aunque pueden permitirse los viajes en aviones convencionales presurizados. Se recomienda evitar aquellos fármacos que puedan agravar la hipertensión pulmonar, tales como los descongestionantes nasofaríngeos, los antihipertensivos que tengan actividad cardiodepresora – como los betabloqueantes – y los AINE. Asimismo, debe evitarse el embarazo debido a que las sobrecargas hemodinámicas del embarazo, sobre todo del posparto inmediato, son mal toleradas.

Los vasodilatadores se utilizan para obtener un descenso de la presión de la arteria pulmonar y un incremento del gasto cardiaco, sin hipotensión sistémica. La respuesta al tratamiento vasodilatador en un determinado paciente es impredecible, por lo que es obligado llevar a cabo el test agudo durante el cateterismo con agentes de corta duración, antes de iniciar el tratamiento a largo plazo. Los fármacos empleados para el test agudo son epoprostenol IV, adenosina IV y óxido nítrico (NO) inhalado.

El empleo de antagonistas del calcio (bloqueantes de los canales lentos del calcio) sólo está recomendado en pacientes que responden al test agudo, pero no han demostrado su utilidad en el resto de pacientes. Los más utilizados son el nifedipino y el diltiazem, que producen una mejoría sostenida en un 25 a un 30% de los pacientes, siendo en general las dosis requeridas para obtener efectos beneficiosos más altas que las utilizadas en la hipertensión arterial o en la enfermedad coronaria. El uso de verapamilo no está recomendado, debido en parte a sus efectos inotrópicos negativos.

La perfusión intravenosa de epoprostenol (prostaciclina, PGI2) permite mantener la mejora en la hemodinámica y aumenta la tolerancia al ejercicio, alargando la supervivencia en los cuadros de hipertensión pulmonar grave (clase funcional III-IV) de los pacientes que no han respondido al test vasodilatador agudo. Tiene la dificultad de precisar una administración en infusión intravenosa continua, debido a su corta vida media (3-5 min) y a que es inactivo por vía oral. El desarrollo de tolerancia es frecuente, por lo que las dosis deben ir incrementándose de forma escalonada durante el primer año para evitar su desarrollo. El iloprost es un análogo sintético de la prostaciclina, que se utiliza en forma de inhalación. Otros análogos no comercializados en España son treprostinil (intravenoso, subcutáneo, inhalado y oral) y beraprost (oral). Todos estos análogos de la PGI2 son agonistas no selectivos de los receptores IP, por lo que también actúan como agonistas sobre otros receptores prostanoides tales como los receptores EP3 y EP4, de donde derivan algunos de sus efectos adversos; en este sentido, el receptor EP3 es responsable de la contracción gástrica y vómitos inducidos por análogos de PGI2.

Hay evidencias clínicas de que la anticoagulación mejora la supervivencia en todos los grupos de pacientes con hipertensión pulmonar, especialmente en aquellos que no responden al test vasodilatador agudo de los pacientes con hipertensión pulmonar primaria. En tales casos se recomienda anticoagulación oral con derivados cumarínicos, hasta mantener un índice normalizado de actividad de protombina (INR) entre 1,5 y 21.

Bosentán, sitaxentán2, ambrisentán y macitentán son antagonistas selectivos de los receptores ETA (ARE) y ETB (BRE) de la endotelina. Son capaces de reducir los síntomas asociados a la hipertensión pulmonar, conduciendo a un aumento significativo en el índice cardiaco asociado con una reducción de la presión arterial pulmonar, de la resistencia vascular pulmonar y de la presión auricular derecha.

Aunque se ha postulado que la mayor especificidad hacia los receptores ETA que hacia los ETB de algunos de estos derivados, podría suponer una cierta ventaja al bloquear los efectos vasoconstrictores de la endotelina 1 sobre los receptores ETA, manteniendo los efectos vasodilatadores y de aclaramiento correspondientes a la activación de los receptores ETB, no se ha demostrado por el momento que esto tenga relevancia clínica para el tratamiento de la hipertensión pulmonar.

Los inhibidores de la fosfodiesterasa 5 (PDE5) se han convertido en una interesante opción en el tratamiento de la hipertensión pulmonar. El primero en ser autorizado para esta indicación fue el sildenafilo, que ha demostrado mejorar los síntomas, la tolerancia al ejercicio y la calidad de vida de los pacientes. El fármaco provoca un incremento de los niveles de GMPc en las células musculares lisas vasculares y, en consecuencia, da lugar a una relajación de la musculatura lisa vascular pulmonar, reduciendo la presión que el flujo sanguíneo ejerce sobre las paredes de los vasos pulmonares. Asimismo, previene la formación de obstrucciones de origen plaquetario y relaja la musculatura lisa vascular periférica, todo ello en presencia de óxido nítrico. Tras el sildenafilo, fue comercializado en esta indicación el tadalafilo, que presenta similares características farmacológicas y la presunta la ventaja de requerir una única administración oral diaria, frente a las tres del sildenafilo, algo que siempre es valorable para la comodidad y cumplimiento terapéutico de los pacientes.

En general, los prostanoides, los antagonistas de endotelina y los inhibidores de la PDE5 (sildenafilo) han demostrado que son capaces de incrementar la capacidad física de los pacientes en comparación con el placebo, y la terapia de combinación muestra una mejoría en comparación con la monoterapia.

Adicionalmente a los anteriores medicamentos, los diuréticos pueden reducir el volumen intravascular y la congestión hepática; por ello pueden ser útiles para reducir la precarga en pacientes con fallo derecho, particularmente cuando se producen congestión hepática y ascitis, no recomendándose su uso cuando no existe insuficiencia cardíaca derecha. Por su parte, el uso de cardiotónicos en la hipertensión pulmonar primaria y el cor pulmonale cada vez es más infrecuente, debido a que hay pocas evidencias que justifiquen su utilización en estos casos.

En los cuadros resistentes al tratamiento, la cirugía es una alternativa terapéutica a considerar. El trasplante pulmonar uni o bilateral, así como el combinado de corazón y pulmón, presentan rangos de supervivencia similares (65-70% al año). La formación de un shunt derecha-izquierda mediante la realización de una septostomía auricular disminuye las presiones de llenado del corazón derecho en pacientes con insuficiencia cardíaca derecha grave que no responden al tratamiento médico.

Actualmente el pronóstico de la hipertensión arterial pulmonar no tratada es malo. La media de supervivencia tras el diagnóstico es de unos tres años, aunque hay pacientes que pueden sobrevivir mucho más tiempo, particularmente con el uso de los nuevos fármacos. La anticoagulación casi duplica el rango de supervivencia, y los pacientes que responden al tratamiento con antagonistas del calcio presentan una supervivencia del 95% a los 5 años. El epoprostenol aumenta la supervivencia de los pacientes que no responden a los vasodilatadores orales y se asocia a una supervivencia a los 5 años, similar a la del trasplante de pulmón o incluso mejor.

ACCIÓN Y MECANISMO

Selexipag es un agonista selectivo del receptor IP de la prostaciclina, de larga duración. Es rápidamente metabolizado, dando lugar a su principal a un metabolito que es unas 37 veces más potente que el propio selexipag, y alcanza concentraciones plasmáticas entre tres y cuatro veces mayores que la de este último, motivo por el cual se considera al metabolito activo como principal responsable de la actividad biológica del selexipag.

La prostacliclina (prostaglandina I2, PGI2) es un potente vasodilatador, antitrombótico y antiagregante plaquetario. Desempeña un papel muy relevante en el desarrollo de la hipertensión pulmonar, ya que en ésta la expresión de los receptores prostanoides específicos (IP) se encuentra reducida. Los receptores IP de la prostaciclina están ampliamente distribuidos por todo el cuerpo, pero su expresión es particularmente elevada en la superficie de las células musculares lisas de la pared vascular. Se trata de receptores acoplados a proteínas G cuya activación da lugar a la formación de un segundo mensajero, AMPc, el cual conduce a una relajación de las células musculares lisas vasculares. Como consecuencia de la estimulación de los receptores IP por el selexipag y su metabolito activo, se produce un potente efecto vasodilatador, especialmente marcado en las arterias pulmonares, que es acompañado de efectos antiproliferativos y antifibróticos, todo lo cual se relaciona con la prevención de la remodelación cardiaca y pulmonar, así como una reducción de la presión arterial, tanto a nivel pulmonar como periférico. Por otro lado, la acción agonista sobre los receptores IP se ha relacionado con la aparición de dolor neurogénico, cefalea, artralgia, mialgia, dolor abdominal y mandibular, y dolor en las extremidades.

La acción del selexipag y de su metabolito activo es considerablemente menor sobre los otros tipos de receptores prostanoides: DP1 y DP2 (PGD2); EP1, EP2, EP3 y EP4 (PGE2); FP (PGF2α) y TP (TXA2).

El medicamento ha sido autorizado para el tratamiento a largo plazo de la hipertensión arterial pulmonar (HAP) en pacientes adultos en clase funcional (CF) II-III de la OMS, en terapia de combinación en pacientes controlados, de forma insuficiente, con un antagonista del receptor de la endotelina (ARE) y/o un inhibidor de la fosfodiesterasa tipo 5 (PDE-5), o en monoterapia en pacientes que no son candidatos a estas terapias.

ASPECTOS MOLECULARES

El selexipag es extensa y rápidamente transformado en su metabolito activo (16 veces más potente que el propio selexipag), debido a una reacción hidrolítica del grupo sulfonamida, mediante la acción de tipo carboxilesterasa, catalizada por enzima microsomales hepáticas.

El metabolito activo presente una afinidad hacia los receptores IP de la prostaciclina 13 veces superior que la del selexipag y es al menos 16 veces más potente que éste sobre los sistemas celulares.

El selexipag y su metabolito activo guardan cierta familiaridad estructural con la propia prostaciclina (epoprostenol) y con su análogo, el iloprost, fundamentalmente por la presencia de una cadena de tamaño medio que finaliza en un grupo carboxílico.

EFICACIA Y SEGURIDAD CLÍNICAS

La eficacia y la seguridad clínicas del selexipag han sido adecuadamente contrastadas en las indicaciones autorizadas mediante un ensayo clínico de fase 3 (confirmatorio de eficacia y seguridad), aleatorizado, multicéntrico, doblemente ciego y controlado con placebo, realizado sobre 1156 pacientes con hipertensión arterial pulmonar, que fueron asignados aleatoriamente a un grupo de tratamiento en el que recibieron placebo o selexipag en dosis individualizadas, comenzando por 200 μg dos veces al día, con incrementos semanales de 200 μg dos veces al día, hasta un máximo de 1600 μg dos veces al día (GRIPHON; Sitbon, 2015). Un 58% de los pacientes presentaba hipertensión arterial pulmonar idiopática, un 29% ligada a trastornos del tejido conectivo, un 10% ligada a insuficiencia cardiaca y un 3% asociada a otras etiologías; el 97% de los pacientes presentaban una clase funcional II (46%) o III (53%) de la OMS. La edad media de los pacientes era de 48 años (18% ≥65 años) y un 80% eran mujeres.

Los pacientes incluidos en el estudio estaban recibiendo una dosis estable de un antagonista del receptor de la endotelina (15%), un inhibidor de la fosfodiesterasa tipo 5 (32%) o ambos (33%); el restante 20% no estaba recibiendo ningún tratamiento. La variable primaria de eficacia consistió en la aparición de un primer evento de morbilidad o mortalidad, antes del final del tratamiento; se trata de una covariable compuesta de muerte por cualquier causa o complicación relacionada con la hipertensión arterial pulmonar (hospitalización, progresión hasta el final del período de tratamiento, definido para cada paciente como 7 días después de la fecha de la última ingesta de selexipag o placebo); la mediana de duración del tratamiento fue de 63,7 semanas con placebo y de 70,7 semanas con selexipag, hasta un máximo de 4,2 años.

Globalmente, se registró un evento terminal principal en el 41,6% de los del grupo placebo y 27,0% de los del grupo selexipag, lo que supone una reducción del 40% del riesgo (cociente de riesgo en el grupo selexipag en comparación con el grupo placebo, HR = 0,60, IC99% 0,46 a 0,78; p <0,001), representando la progresión de la enfermedad y la hospitalización el 81,9% de los eventos principales. La tasa de muertes acaecidas antes de la finalización del estudio no fue estadísticamente diferente entre los dos grupos de tratamiento (17,4% con selexipag vs. 18,0% con placebo; con una reducción del 3% no estadísticamente del riesgo relativo (HR = 0,97; IC99% 0,68 a 1,39; p = 0,42). Sí fueron estadísticamente significativas las reducciones observadas en la tasa de hospitalización (13,6 vs. 18,7) y de progresión de la enfermedad (6,6 vs. 17,2%). El efecto de selexipag fue similar en el subgrupo de pacientes que antes del estudio no estaban recibiendo tratamiento previo y en los que sí lo estaban recibiendo.

Desde el punto de vista de la seguridad, el selexipag presenta un perfil toxicológico significativo, ligado mayoritariamente a su mecanismo de acción. En general, los eventos adversos son más comunes durante la fase de ajuste posológico que durante el tratamiento de mantenimiento, si bien mayoritariamente se trata de efectos de carácter transitorio y controlable farmacológicamente. Globalmente, la tasa de reacciones adversas graves fue del 2,3% con selexipag y del 0,5% con placebo; el 7,1% de los pacientes del grupo placebo y el 14,3% de los pacientes del grupo selexipag interrumpieron prematuramente su régimen asignado debido a eventos adversos en el estudio clínico de referencia.

Los eventos adversos más comunes durante la fase de mantenimiento del tratamiento fueron cefalea (40% con selexipag vs. 20% con placebo), diarrea (30 vs. 13%), náusea (20 vs. 10%), dolor mandibular (21 vs. 4%), dolor en las extremidades (13 vs. 6%), rubefacción (10 vs. 3%), mialgia (9 vs. 3%), atralgia (9 vs. 5%) y vómitos (8 vs. 6%).

ASPECTOS INNOVADORES

Selexipag es un agonista selectivo del receptor IP de la prostaciclina, de larga duración. Es rápidamente metabolizado, dando lugar a su principal a un metabolito que mucho más potente que el propio selexipag y alcanza concentraciones plasmáticas entre tres y cuatro veces mayores que las de éste, motivo por el cual se considera al metabolito activo como principal responsable de la actividad biológica del selexipag. La prostacliclina (prostaglandina I2, PGI2) es un potente vasodilatador, antitrombótico y antiagregante plaquetario. Desempeña un papel muy relevante en el desarrollo de la hipertensión pulmonar, ya que en ésta la expresión de los receptores prostanoides específicos (IP) se encuentra reducida. Los receptores IP de la prostaciclina están ampliamente distribuidos por todo el cuerpo, pero su expresión es particularmente elevada en la superficie de las células musculares lisas de la pared vascular. Se trata de receptores acoplados a proteínas G cuya activación da lugar a la formación de un segundo mensajero, AMPc, el cual conduce a una relajación de las células musculares lisas vasculares.

Como consecuencia de la estimulación de los receptores IP por el selexipag y su metabolito activo, se produce un potente efecto vasodilatador, especialmente marcado en las arterias pulmonares, que es acompañado de efectos antiproliferativos y antifibróticos, todo lo cual se relaciona con la prevención de la remodelación cardiaca y pulmonar, así como una reducción de la presión arterial, tanto a nivel pulmonar como periférico. Por otro lado, la acción agonista sobre los receptores IP se ha relacionado con la aparición de cuadros dolorosos en diversas localizaciones. La acción del selexipag y de su metabolito activo es considerablemente menor sobre los otros tipos de receptores prostanoides: DP1 y DP2 (PGD2); EP1, EP2, EP3 y EP4 (PGE2); FP (PGF2α) y TP (TXA2).

El medicamento ha sido autorizado para el tratamiento a largo plazo de la hipertensión arterial pulmonar (HAP) en pacientes adultos en clase funcional (CF) II-III de la OMS, en terapia de combinación en pacientes controlados, de forma insuficiente, con un antagonista del receptor de la endotelina (ARE) y/o un inhibidor de la fosfodiesterasa tipo 5 (PDE-5), o en monoterapia en pacientes que no son candidatos a estas terapias.

El ensayo clínico de referencia (GRIPHON; Sitbon, 2015) ha mostrado que el selexipag redujo significativamente en un 40% el riesgo de muerte primaria o de complicación relacionada con la hipertensión arterial pulmonar en relación al placebo, aunque el tratamiento se debió en gran medida a reducciones en la progresión de la enfermedad y en la necesidad de hospitalización por este motivo; sin embargo, el selexipag no redujo significativamente la mortalidad por todas las causas. Además, el efecto del tratamiento fue consistente en una amplia gama de subgrupos preespecificados, incluidos los pacientes sin tratamiento previo y aquellos pacientes que ya estaban recibiendo tratamiento específico de HAP al inicio. La capacidad de ejercicio también se mejoró con selexipag en relación al placebo. Selexipag fue generalmente bien tolerado, con un perfil de eventos adversos consistente con otras terapias relacionadas con la vía de prostaciclina.

Puede considerarse, en este aspecto, selexipag permite ampliar las opciones de tratamiento disponibles en pacientes con HAP en la vía de los agentes activos sobre receptores prostanoides, aunque con una mayor selectividad hacia los receptores IP de la prostaciclina. Es importante tener en cuenta que los dos prostanoides actualmente comercializados en España tienen formas de administración y pautas posológicas poco satisfactorias. Epoprostenol requiere ser administrado en infusión IV y el iloprost puede administrarse por vía inhalatoria, aunque se requieren entre 6 y 9 administraciones diarias. Frente a ello, el selexipag se administra por vía oral en dos tomas diarias, aunque se requiere un periodo de ajuste de la dosis para adecuar la respuesta terapéutica y toxicológica.

VALORACIÓN
SELEXIPAG UPTRAVI® (Actelion)
Grupo Terapéutico (ATC): B01AC. SANGRE Y ÓRGANOS HEMATOPOYÉTICOS. Antitrombóticos: inhibidores de la agregación plaquetaria.
Indicaciones autorizadas: Tratamiento a largo plazo de la hipertensión arterial pulmonar (HAP) en pacientes adultos en clase funcional (CF) II-III de la OMS, en terapia de combinación en pacientes controlados, de forma insuficiente, con un antagonista del receptor de la endotelina (ARE) y/o un inhibidor de la fosfodiesterasa tipo 5 (PDE-5), o en monoterapia en pacientes que no son candidatos a estas terapias.
INNOVACIÓN MODERADA. Aporta algunas mejoras, pero no implica cambios sustanciales en la terapéutica estándar

BIBLIOGRAFÍA

MEDICAMENTOS DE USO HUMANO AUTORIZADOS EN LA UNIÓN EUROPEA (EMA) Y ESTADOS UNIDOS (FDA) DURANTE LOS ÚLTIMOS DOCE MESES, CON NUEVOS PRINCIPIOS ACTIVOS
o biosimilares QUE AÚN NO ESTÁN COMERCIALIZADOS EN ESPAÑA