Resumen

La infección por rotavirus es una causa muy frecuente de diarrea en los lactantes y los niños pequeños, y puede causar desde una enfermedad leve, hasta cuadros graves que precisan hospitalización y que incluso pueden ser mortales. En España los rotavirus son responsables del 14-30% de todos los casos de gastroenteritis, de los que una cuarta parte requiere hospitalización. Actualmente, están comercializadas dos vacunas frente a rotavirus (Rotarix® y RotaTeq®), que atienden a dos concepciones inmunogénicas diferentes, aunque ambas han demostrado un elevado grado de eficacia, previniendo entre el 85% y el 90% de los cuadros graves de diarrea provocada por rotavirus. Aunque su objetivo clínico es el mismo, sus características inmunogénicas, sus indicaciones y sus pautas posológicas difieren en mayor o menor grado, lo que desaconseja su intercambiabilidad, particularmente si se ha administrado alguna dosis previamente; además, como cualquier vacuna, Rotarix® y RotaTeq® son medicamentos biológicos, por lo que en ningún caso procede la sustitución de una vacuna por la otra.

GASTROENTERITIS POR ROTAVIRUS

Se estima que anualmente se producen en el mundo más de 700 millones de casos de diarrea aguda en niños menores de 5 años, que provocan hasta los 5 millones de muertes, mayoritariamente en países de ingresos bajos o medios. Específicamente, las gastroenteritis provocadas por rotavirus se encuentran entre las principales causas de mortalidad en estos países, pero lo son también de morbilidad en los países de altos ingresos.

La infección por rotavirus es una causa muy frecuente de diarrea en los lactantes y los niños pequeños, y puede causar desde una enfermedad leve, hasta cuadros graves que precisan hospitalización y muerte. Las infecciones por rotavirus dan lugar a aproximadamente 500.000 muertes por año en niños menores de cinco años de edad, principalmente en países de ingresos bajos y medios. Desde 2009, la Organización Mundial de la Salud (OMS) ha recomendado que se incluya una vacuna contra el rotavirus en todos los programas nacionales de vacunación (Soares-Weiser, 2012)

En la Unión Europea, se estima una incidencia anual de infección sintomática por rotavirus de cualquier gravedad de 134 a 310 episodios por 1000 niños menores de 2 años. El 6-11% de todas las hospitalizaciones de niños menores de 5 años son debidas a gastroenteritis y una media de un 40% (14-54%) de éstas son atribuibles a rotavirus. La tasa de incidencia global de hospitalización por rotavirus está en torno a 3/1000 niños menores de 5 años (0,3-11,9/1000), siendo máximo el riesgo de hospitalización por rotavirus entre los menores de 2 años; en este sentido, un 50-60% de los casos de hospitalización por rotavirus se dan en menores de 1 año y entre el 60-80% en menores de 2 años. La estancia media de hospitalización por este motivo es de 4,8 días (rango 2-9,5). La más prolongada se observa en los países centroeuropeos con 8,3 días en Hungría y 9,5 en Polonia. El riesgo de hospitalización en la infección neonatal está asociado con el bajo peso al nacer y la prematuridad; otros factores asociados son el género masculino, madre fumadora y madre <20 años.

Según el Centro Europeo de Control y Prevención de Enfermedades (ECDC, 2016), anualmente se producen entre 75.000 y 150.000 hospitalizaciones en niños menores de cinco años debido a la enfermedad grave por rotavirus en los dieciocho países de la Unión Europea (incluida España) y del Espacio Económico Europeo incluidos en el informe, aunque la mortalidad es baja.

La mortalidad provocada por diarrea de niños menores de 5 años está relacionada de forma inversamente proporcional con el nivel económico del entorno social, produciéndose el 85% de las muertes por diarrea en los países con más pobres. La mortalidad en países desarrollados es extremadamente baja (inferior al 1%); de hecho, en España, en el periodo entre 1999 y 2012 solo se reportaron tres defunciones causadas por una infección por rotavirus. Datos recientes indican que en España el rotavirus es responsable del 14-30% de todos los casos de gastroenteritis, de los que una cuarta parte requiere hospitalización. También se asocia con una alta utilización de recursos sanitarios (visitas a urgencias y a Atención Primaria), suponiendo para el Sistema Nacional de Salud español 28 millones de euros al año y la pérdida de cuatro jornadas laborales, en término medio, en dos tercios de los padres (Alvarez, 2014).

Alrededor de la mitad de las infecciones por rotavirus son sintomáticas, más frecuentemente en las infecciones primarias que en las reinfecciones. El cuadro sintomático asociado a la infección por rotavirus se corresponde con una gastroenteritis aguda: diarrea, vómitos y fiebre, eventualmente asociados a deshidratación. Una de sus características es que este agente viral se relaciona con un cuadro clínico más grave que el resto de gastroenteritis infecciosas en niños pequeños, que se traduce en una mayor necesidad de hospitalización.

Las manifestaciones clínicas tienen una duración de 3 a 9 días. En más del 60% de los casos clínicos la enfermedad es leve, un tercio cursa con un cuadro de gravedad moderada y solo el 3-7% de los niños requieren hospitalización. En general se trata de un proceso de carácter autolimitado que raramente deja secuelas. En su caso, las más comunes consisten en una intolerancia transitoria a la leche.

El rotavirus afecta fundamentalmente al intestino delgado, donde se replica en el interior de los enterocitos, produciendo lesiones en dichas células. Se ignora cuál es el mecanismo patogénico – daño directo de la célula epitelial o indirecto por liberación de citoquinas – pero la consecuencia es un desequilibrio entre la absorción y secreción de agua y electrolitos en el intestino delgado, que conduce al cuadro diarreico.

El rotavirus también ha sido detectado en ciertas localizaciones extraintestinales, como hígado y riñones, aunque dichos hallazgos solo se ha producido en pacientes inmunodeficientes. En los no inmunodeficientes se ha detectado en líquido cefalorraquídeo en niños con gastroenteritis aguda y convulsiones febriles. También se ha asociado la infección por rotavirus a meningitis aséptica, encefalitis y cerebelitis.

La enfermedad es más común entre los 6 y los 24 meses de edad. En niños menores de tres meses la menor frecuencia se relaciona con la protección producida por los anticuerpos maternos adquiridos vía transplacentaria o mediante la lactancia. Las infecciones neonatales, aunque frecuentes en los centros hospitalarios, suelen ser leves o incluso asintomáticas en la mayoría de los casos. Por otra parte, la infección en adultos es generalmente asintomática, aunque se han descrito algunos brotes sintomáticos aislados en instituciones geriátricas.

El reservorio de la enfermedad está constituido solo por los propios seres humanos. La forma primaria de transmisión es fecal-oral; dado que el virus es estable en el medio ambiente, la transmisión suele ocurrir a través de la ingestión de agua o comida contaminada, o mediante el contacto con objetos o superficies contaminadas. Se ha sugerido la existencia de transmisión aérea, por las gotas respiratorias, que podría explicar algunas situaciones en las que se ha descartado una transmisión fecal-oral. La transmisión también se puede producir a través del vómito.

El virus es transmisible durante la fase aguda y más tarde, mientras persiste la excreción y diseminación del virus. Generalmente deja de detectarse a los 8 días después de la infección aunque, en pacientes inmunodeprimidos, la excreción se ha notificado incluso pasados los 30 días. El rotavirus es extremadamente infectivo, siendo muy pequeña la dosis mínima infectiva.

El principal vector de transmisión son los trabajadores sanitarios. Los rotavirus se encuentran en las manos en las tres cuartas partes de los cuidadores de niños con infección comunitaria por rotavirus. Además, el virus es capaz de sobrevivir durante días en las manos y durante 1 a 10 días en superficies secas y poco porosas en ambiente con poca humedad. También, la elevada proporción de portadores asintomáticos contribuye a la rápida diseminación del rotavirus. El periodo de incubación es de 24 a 72 horas

Los factores de riesgo para las infecciones hospitalaria por rotavirus consisten principalmente en la duración de la hospitalización, ya que se puede alcanzar una tasa de infección de hasta un 70% si el ingreso dura más de 7 días. Además, la edad joven, la mala organización de un servicio de pediatría por personal insuficiente, la mala higiene, la no utilización de material desechable y la presencia de personal no médico en las zonas donde los niños se encuentran son considerados factores de riesgo para la transmisión nosocomial del rotavirus.

En los países de clima templado la enfermedad tiene un patrón estacional de predominio en invierno, con epidemias anuales generalmente entre los meses de noviembre y abril. En climas tropicales, los brotes se producen todo el año, con un ligero ascenso en los meses más fríos y secos.

El rotavirus es un virus perteneciente a la familia Reoviridae. Fue identificado por primera vez en humanos en 1973, tras la realización de una biopsia duodenal a niños australianos que presentaban episodios de diarrea aguda.

Estructuralmente, está constituido por dos capas proteicas concéntricas. La externa está formada por las proteínas estructurales VP7 y VP4, mientras que la capa interna está mayoritariamente constituida por la proteína VP6. Por debajo de esta cubierta se encuentra el genoma viral, formado por 11 segmentos de ARN de doble cadena que codifican 6 proteínas estructurales (VP) (VP1-VP4, VP6 y VP7) y 6 proteínas no estructurales (NS) (NSP1-NSP6). Debido a la naturaleza segmentada del RNA, pueden emerger virus recombinantes tras la coinfección por dos o más cepas diferentes de una misma célula.

La clasificación de los rotavirus en grupos, subgrupos y serotipos/genotipos se basa en las propiedades antigénicas/genómicas de las proteínas VP4, VP6 y VP7. La proteína VP6 es la determinante de las reactividades de grupo y subgrupo, habiéndose constatado hasta ahora 7 grupos (A, B, C, D, E, F, G) y los subgrupos, I y II, I+II, no-I/no-II. Los rotavirus de los grupos A, B y C se detectan comúnmente en humanos y animales, mientras que los de los grupos D, E, F y G hasta el momento sólo se han detectado en animales.

De entre todos, el rotavirus del grupo A es el de mayor repercusión clínica, ya que es el agente infeccioso más prevalente en la gastroenteritis aguda infantil a escala mundial. Los rotavirus B han sido identificados en brotes epidémicos y casos esporádicos, tanto en adultos como en niños en Asia. Por su parte, los rotavirus del grupo C se han detectado en casos esporádicos infantiles en USA, Japón, Reino Unido, y España con frecuencias del 1-7% de los casos de gastroenteritis.

Las proteínas de la cubierta externa (VP7 y VP4) determinan la clasificación de rotavirus en los denominados serotipos o genotipos “G” y “P” respectivamente1. Considerando las diferencias en la proteína VP7, se han caracterizado 15 genotipos G (denominados así por la naturaleza glucoprotéica de la VP7), de los que diez de ellos afectan al ser humano (G1 a G6, G8 a G10 y G12). Los genotipos G1 a G4 son los responsables de la mayoría de las infecciones en el humano (97,5%).

Las diferencias antigénicas frente a la proteína VP4 determinan los tipos P, denominados así por su sensibilidad a la proteasa. En la actualidad se conocen 23 serotipos P, de los que 9 han sido detectados en humanos (P1A, P1B, P2A, P3A, P3B, P4, P5A, P8 y P11), y 23 genotipos [P], de los cuales 11 han sido detectados en humanos.

Las asociaciones G/P predominantes de rotavirus humanos son: G1, G3 y G4 con P[8] (también denominado P1A), y G2 con P[4] (también denominado P1B). En los últimos años han emergido por todo el mundo tipos antes infrecuentes, especialmente el G9, con dos genotipos P diferentes, P[8] y P[6]. Otras cepas como G5, G6, y G8 han sido aisladas en diferentes regiones tropicales. Entre los genotipos P, los más comúnmente encontrados han sido el P[8] y el P[4].

Los cinco genotipos preferentes a nivel mundial son: G1, G2, G3, G4 y P[8], que representan más del 90% de los circulantes. En España, el genotipo predominante durante los últimos años es G1, seguido de G4. Entre ambos suponen más del 75% de los casos. Los genotipos G2, G9, y G3 son responsables prácticamente del resto. No obstante, la prevalencia de los genotipos varía con cierta frecuencia y durante 2005 en la mayor parte del territorio español fue el G9 el genotipo más prevalente, seguido por el G3.

El tratamiento de la gastroenteritis por rotavirus es sintomático, especialmente destinado a prevenir y tratar la deshidratación secundaria al proceso. Actualmente, se indica la reintroducción precoz de la alimentación habitual del niño, para favorecer la nutrición y la recuperación funcional del enterocito. Algunos estudios han apuntado que la administración de inmunoglobulinas orales y probióticos – como Lactobacillus – pueden producir un efecto beneficioso, con acortamiento del cuadro clínico y del periodo de excreción viral.

VACUNAS FRENTE A ROTOVIRUS

Rotarix® y RotaTeq® son dos vacunas orales activas frente a rotavirus en niños mayores de seis semanas, mediante la inducción de la respuesta inmune natural. Ambas previenen de forma sustancial la aparición de diarrea provocada por rotavirus, siendo especialmente eficaces para prevenir los cuadros más graves y la hospitalización por este motivo. Aunque no forman parte del calendario oficial común de vacunación infantil del Consejo Interterritorial del Sistema Nacional de Salud (MSSSI, 2017), el Comité Asesor de Vacunas de la Asociación Española de Pediatría recomienda la vacunación universal frente al rotavirus de todos los lactantes pequeños (AEP, 2017). Estas vacunas no están financiadas por el sistema sanitario público, por lo que son dispensadas en las oficinas de farmacia bajo la correspondiente prescripción médica; debe ser conservadas en nevera (nunca en congelador) hasta su administración.

Se trata de dos vacunas que atienden a dos concepciones radicalmente diferentes. Por un lado, Rotarix® (Glaxo SmithKline) parte de la base de que la infección con una cepa salvaje de rotavirus humana es capaz de proteger a los niños de subsecuentes episodios de diarrea grave por dicha cepa o por cepas de un tipo G distinto. Por el contrario, RotaTeq® (Merck Sharp Dohme) utiliza una amplia variedad de cepas que cubren la mayor parte de las encontradas de forma natural. En concreto, emplea cinco cepas reasortantes2 bovino-humanas y su principio básico es elevar la inmunidad específica frente a los serotipos G1, G2, G3, G4 y P1. Las dos vacunas han demostrado eficacia sobre los serotipos G1. Durante el segundo año, tanto con la vacuna Rotarix® como con la vacuna RotaTeq® se detecta una ligera disminución de la eficacia.

ASPECTOS iNMUNOLÓGICOS

Rotarix® es una vacuna viva atenuada y monovalente, que contiene la cepa de rotavirus humano RIX 4414 (pase 40), derivada de la cepa humana 89-12 que pertenece al serotipo G1 y al genotipo [P8]. Cada dosis de vacuna reconstituida tiene un volumen de 1 ml. La potencia de la vacuna a la liberación es mayor o igual a 106,2 CCID503 de la cepa RIX 4414 por dosis y la potencia mínima a lo largo del periodo de validez es de 106 CCID50, correspondiente aproximadamente a 105,5 ffu4.

Por su parte, RotaTeq® es una vacuna viva pentavalente que contiene cinco cepas reasortantes humanas-bovinas WC3 (Wistar Calf 3), que expresan G1, G2, G3, G4 y P1. Cada dosis está constituida por un volumen de 2 ml y la mínima potencia por dosis de cada uno de los reasortantes es de; 2,2 x106 unidades infecciosas (IU) para G1, 2,8 x 106 IU para G2, 2,2 x 106 IU para G3, 2,0 x106 IU para G4 y 2,3 x 106 IU para P1.

Indicaciones autorizadas

Rotarix® es una vacuna viva atenuada y monovalente, formulada bajo la premisa de que la infección con una cepa salvaje de rotavirus humana permite de proteger a los niños de subsecuentes episodios de diarrea grave por dicha cepa o por cepas de un serotipo distinto. Oficialmente, está indicada para la inmunización activa de niños entre las 6 y las 24 semanas de edad para la prevención de la gastroenteritis debida a una infección por rotavirus.

Por su parte, RotaTeq® es una vacuna viva pentavalente que contiene cinco cepas reasortantes humanas-bovinas, sobre la premisas de cubrir la mayor parte de las cepas encontradas de forma natural. La indicación oficial es para la inmunización activa de niños a partir de las 6 semanas a 32 semanas de edad para la prevención de la gastroenteritis debida a infección por rotavirus.

Posología

Rotarix® se administra en dos dosis. La primera debe ser administrada a partir de las 6 semanas de edad. Debe haber un intervalo de al menos 4 semanas entre dosis. La vacunación debería ser administrada preferentemente antes de las 16 semanas de edad y debe estar finalizada a las 24 semanas de edad. Rotarix se puede administrar con la misma posología a niños prematuros de 27 semanas o más de gestación.

RotaTeq® se administra en tres dosis, separadas entre sí también por cuatro semanas, recomendándose que la primera se administre entre las 6 y las 12 semanas de edad, finalizando la serie antes de las 26 semanas de vida (preferiblemente antes de las 20-22). Puede administrarse a niños nacidos prematuramente siempre que el periodo de gestación haya sido de al menos 25 semanas. Estos niños deben recibir la primera dosis de RotaTeq al menos seis semanas después del nacimiento. Se recomienda que la pauta de vacunación de tres dosis se complete a las 20-22 semanas de edad. Si es necesario, la tercera dosis (la última) se puede administrar hasta las 32 semanas de edad.

Eficacia

El análisis en paralelo de los datos permite establecer que ambas presentan una eficacia similar en la prevención de las formas graves de gastroenteritis por rotavirus, reduciendo prácticamente en su totalidad la necesidad de hospitalización o visita médica de urgencia por este motivo.

Rotarix®

Según una revisión con metanálisis (Soares-Weiser, 2012), en los países con tasas bajas de mortalidad, previene el 86% de los casos de diarrea grave por rotavirus en niños menores de un año de edad (datos procedentes de 40.631 participantes, a partir de seis ensayos clínicos) y, según un ensayo multicéntrico grande realizado en América Latina y Finlandia, probablemente previene el 40% de los episodios de diarrea grave por todas las causas. En los países con tasas altas de mortalidad, Rotarix® probablemente previene el 63% de los casos de diarrea grave por rotavirus (a partir de dos ensayos clínicos con 5.414 participantes) y, según un ensayo clínico realizado en Malawi y Sudáfrica, el 34% de los casos de diarrea grave por todas las causas (un ensayo clínico con 4939 participantes).

Por lo que se refiere a los niños de hasta dos años de edad, en los países con tasas bajas de mortalidad, Rotarix® previene el 85% de los casos de diarrea grave por rotavirus (ocho ensayos clínicos, con 32.854 participantes) y probablemente el 37% de los episodios de diarrea grave por todas las causas (dos ensayos clínicos, conteniendo 39 091 participantes, dos ensayos; pruebas de calidad moderada). En los países con tasas altas de mortalidad, según un ensayo realizado en Malawi y Sudáfrica, probablemente previene el 42% de los casos de diarrea grave por rotavirus (un ensayo clínico con 2764 participantes) y el 18% de los casos de diarrea grave por todas las causas (un ensayo clínico con 2764 participantes).

RotaTeq®

Según la misma revisión (Soares-Weiser, 2012), en niños menores de un año de edad de países con tasas bajas de mortalidad, RotaTeq® probablemente previene el 87% de los casos de diarrea grave por rotavirus (tres ensayos clínicos con 2.344 participantes) y, según un ensayo realizado en Finlandia, puede prevenir el 72% de los casos de diarrea grave por todas las causas (un estudio con 1029 participantes). En los países con tasas altas de mortalidad, previene el 57% de la diarrea grave por rotavirus (dos ensayos, con 5.916 participantes), pero no hubo datos suficientes para evaluar el efecto sobre la diarrea grave por todas las causas.

En niños de hasta dos años de edad, RotaTeq® probablemente previene el 82% (tres ensayos, con 3.190 participantes); otro ensayo en Finlandia informó los casos de diarrea grave por todas las causas y encontró que esta vacuna puede prevenir el 96% (un ensayo, con 1029 participantes). En los países con mortalidad alta, previene el 41% de los casos de diarrea grave por rotavirus (dos estudios, con 5.885 participantes) y el 15% de los casos de diarrea grave por todas las causas (dos estudios, con 5.977 participantes).

Seguridad

Las vacunas han sido administradas conjuntamente con otras vacunas virales y bacterianas, sin que la eficacia ni la seguridad de éstas hayan sido afectadas. Únicamente, la vacuna oral de la polio parece reducir de forma leve la respuesta inmunológica frente a la vacuna de rotavirus; no obstante, no hay constancia de que esta circunstancia llegue a tener consecuencias clínicas en la prevención de los cuadros graves de gastroenteritis por rotavirus. En cualquier caso, el efecto es fácilmente soslayado separando la administración oral de ambas vacunas un par de semanas.

Desde el punto de vista de la toxicología clínica, ambas vacunas pueden considerarse como bastante seguras, consistiendo sus efectos adversos más comunes en reacciones leves y transitorias de irritabilidad y pérdida de apetito (Rotarix®) o fiebre (RotaTeq®). No obstante, con carácter excepcional – 1,5-2 casos por cada 10.000 niños vacunados por año – se ha descrito la aparición de cuadros de intususcepción, un proceso de invaginación intestinal por el que una porción del intestino se pliega dentro de otra, en forma telescópica, provocando cuadros graves de obstrucción intestinal, eventualmente mortales. Este cuadro ha sido observado tanto en niños tratados con las vacunas en cuestión pero también en niños no vacunados. De hecho, ha sido relacionada eventualmente con otras patologías, tales como fibrosis quística, tumores abdominales, infecciones respiratorias por adenovirus, quimioterapia antineoplásica o, incluso, con el propio cuadro de gastroenteritis.

Se han registrado casos de intususcepción en niños tratados con ambos tipos de vacunas. No obstante, el número de casos reportados a los organismos oficiales de farmacovigilancia no parece exceder del número esperado para la forma natural de la enfermedad: 1,8-4,3 casos anuales, por cada 10.000 niños de 6 a 35 semanas de edad. Aunque con las obvias reservas y manteniendo la alerta de farmacovigilancia, por el momento no parece que el riesgo de esta patología grave sea significativo. En este sentido, una amplia revisión (Glass, 2014) indica que tras siete años de utilización, con cifras de nacimientos anuales de 4,5 millones de niños, estimándose que la vacunación podría prevenir unas 53.000 hospitalizaciones y más de 170.000 visitas a Urgencias, con un riesgo de causar entre 45 a 213 casos de invaginación.

En España, el Comité Asesor de Vacunas de la Asociación Española de Pediatría mantiene en sus recomendaciones anuales, desde el año 2008, que las vacunas frente a rotavirus son beneficiosas para todos los niños y que su administración supera los riesgos potenciales de invaginación (AEP, 2017).

Las recomendaciones del ECDC

El European Centre for Disease Prevention and Control (ECDC) ha realizado recientemente un amplio informe (ECDC, 2016) en el que se recoge la opinión de un grupo de expertos sobre la vacuna con frente al rotavirus en la infancia. Entre sus principales conclusiones y posibles implicaciones para la práctica y la investigación en salud pública, indica que las dos vacunas de rotavirus para uso en programas públicos (calendarios oficiales) de inmunización han demostrado ser eficaces para prevenir la gastroenteritis severa inducida por rotavirus que conduce a la hospitalización. En este sentido, los expertos cuantifican la eficacia de la vacuna para evitar la hospitalización relacionada con el rotavirus en un rango que oscila entre el 85% y el 90% en todos los países europeos, con una baja mortalidad en todos ellos. Además de la eficacia directa de la vacunación, la inmunidad de grupo, también llamada colectiva o de rebaño5 (herd immunity), contribuye al beneficioso impacto global de los programas de vacunación.

No obstante, se ha identificado un riesgo de hasta seis casos de intususcepción adicionales por cada 100.000 lactantes para ambas vacunas; no obstante, diversas agencias reguladoras de medicamentos de todo el mundo, incluyendo EMA y FDA, encuentran positivo el balance beneficio-riesgo, dada la gravedad de la enfermedad por rotavirus y la disponibilidad de tratamiento para los casos de intususcepción.

A pesar de esto último, los expertos consideran que se deben explorar nuevas opciones para la minimización del riesgo con las vacunas actuales; en este sentido, la vigilancia entre los padres, los proveedores de cuidados y los trabajadores de la salud es considerada esencial para asegurar que los lactantes afectados sean tratados con prontitud. El grupo de expertos ha sugerido un conjunto de medidas de recopilación y seguimiento de datos que deben considerarse a nivel de la Unión Europea y en cada uno de los Estados antes y después de la introducción de vacunas contra el rotavirus en un programa de inmunización de rutina:

• Recopilación de casos o vigilancia centinela de la enfermedad grave por rotavirus que conduce a hospitalización y/o muerte.
• Investigación y notificación de la enfermedad de rotavirus de desarrollo hospitalario en individuos vacunados (incluyendo la genotipificación de los virus presentes en las muestras clínicas).
• Estimación de las tasas de intususcepción de cada país (por mes de edad del niño durante el primer año de vida).
• Recopilación de datos sobre la exposición individual de la vacuna (incluido el número de lote) en los registros manuales o electrónicos y la cobertura general de la vacuna.

Además, señalan los expertos, en el contexto europeo se necesitan estudios adicionales que evalúen la frecuencia, el alcance de las complicaciones (por ejemplo, necesidad de cirugía y anestesia y resección del intestino) y posibles condiciones médicas subyacentes que predispongan al desarrollo de intususcepción. Asimismo, consideran que debería fomentarse la puesta en común de los modelos económicos sanitarios de eficacia en función de los costes de la vacunación contra el rotavirus, para que los países interesados puedan utilizarlos en diversos ámbitos y explorar nuevas opciones.

Conclusiones

• Se trata de dos vacunas que atienden a dos concepciones inmunogénicas diferentes. Por un lado, Rotarix® (Glaxo SmithKline) parte de la base de que la infección con una única cepa salvaje de rotavirus humana es capaz de proteger a los niños de subsecuentes episodios de diarrea grave por dicha cepa o por cepas de un tipo G distinto. Por el contrario, RotaTeq® (Merck Sharp Dohme) utiliza una amplia variedad de cepas que cubren la mayor parte de las encontradas de forma natural.
• Las dos vacunas han demostrado un elevado grado de eficacia, previniendo entre el 85% y el 90% de los cuadros graves de diarrea provocada por rotavirus.
• Las indicaciones oficialmente autorizadas para ambas vacunas difieren ligeramente. Rotarix® está indicada para la inmunización activa de niños entre las 6 y las 24 semanas de edad para la prevención de la gastroenteritis debida a una infección por rotavirus, mientras que RotaTeq® lo está para la inmunización activa de niños a partir de las 6 semanas a 32 semanas de edad, también para la prevención de la gastroenteritis debida a infección por rotavirus.
• Ambas vacunas se administran en varias dosis, separadas entre sí al menos por 4 semanas. Sin embargo, Rotarix® se administra en dos dosis, administradas preferentemente antes de las 16 semanas de edad y debe estar finalizada a las 24 semanas de edad. Por su parte, RotaTeq® se administra en tres dosis, recomendándose que la primera se administre entre las 6 y las 12 semanas de edad, finalizando la serie antes de las 26 semanas de vida (preferiblemente antes de las 20-22).
• Ambas vacunas son medicamentos que requieren la correspondiente prescripción médica para su dispensación en la oficina de farmacia. Aunque su objetivo clínico es el mismo, sus características inmunogénicas, sus indicaciones y sus pautas posológicas difieren en mayor o menor grado, lo que desaconseja su intercambiabilidad, particularmente si se ha administrado alguna dosis previamente.
• Como cualquier otra vacuna, Rotarix® y RotaTeq® son medicamentos biológicos, por lo que en ningún caso procede la sustitución por el farmacéutico de una vacuna por la otra, tal como establece la Orden SCO/2874/2007, de 28 de septiembre, por la que se establecen los medicamentos que constituyen excepción a la posible sustitución por el farmacéutico con arreglo al artículo 86.4 de la Ley 29/2006, de 26 de julio, de garantías y uso racional de los medicamentos y productos sanitarios6.

Bibliografía

 

Resumen

La depresión afecta a personas de todas las edades y condiciones sociales y de todos los países. Provoca angustia mental y afecta a la capacidad de las personas para llevar a cabo incluso las tareas cotidianas más simples, lo que tiene en ocasiones efectos nefastos sobre las relaciones con la familia y los amigos y sobre la capacidad de ganarse la vida. En el peor de los casos, la depresión puede provocar el suicidio, que actualmente es la segunda causa de muerte entre las personas de 15 a 29 años de edad. A pesar de ello, la depresión se puede prevenir y tratar, pero eso pasa por tener una mejor comprensión de qué es y de cómo puede prevenirse y tratarse, lo que contribuirá a reducir la estigmatización asociada a la enfermedad y conllevará un aumento del número de personas que piden ayuda. La depresión puede afectar a cualquier persona, independientemente de su edad, sexo o condición social; sin embargo, la OMS ha optado por prestar una especial atención a tres grupos afectados de manera desproporcionada: los jóvenes de 15 a 24 años, las mujeres en edad de procrear (especialmente tras el nacimiento de un hijo) y las personas mayores de 60 años.

1. Definición

La depresión (del latín depressus, que significa abatido, derribado) es un trastorno emocional que se presenta como un estado de abatimiento e infelicidad, que puede ser transitorio o permanente; es una alteración del humor en la que destaca un ánimo deprimido, falta de energía y/o pérdida de interés, o una disminución de la capacidad para disfrutar u obtener placer (anhedonia), que afectan a la vida de la persona durante la mayor parte del día y durante al menos 2 semanas. Los síntomas se relacionan con 3 alteraciones centrales: del estado de ánimo, caracterizado por tristeza y/o irritabilidad, con una pérdida de interés en actividades que previamente agradaban al paciente (anhedonia); de la cognición, que hace que el pensamiento sea lento e ineficiente, apareciendo además un componente de gran autocrítica; y de la actividad, que disminuye, aunque puede ser ocultada por la presencia de ansiedad o agitación (Álamo, 2012).

Básicamente, existen dos sistemas de clasificación de los trastornos mentales: la 4ª edición del Manual Diagnóstico y Estadístico de los Trastornos Mentales (DSM-IV, Diagnostic and statistical manual of mental disorders), de la American Psychiatric Association (APA), y la 10ª edición de la Clasificación Internacional de Enfermedades (CIE-10) de la OMS. La clasificación de los trastornos del estado de ánimo según el DSM-IV:

• Trastornos depresivos:
• Trastorno depresivo mayor
• Trastorno distímico
• Trastornos bipolares:
• Trastorno bipolar I
• Trastorno bipolar II
• Trastorno ciclotímico

2. Epidemiología

La OMS estima que el número de personas que vive con depresión ha aumentado un 18,4 % entre 2005 y 2015. Globalmente, afectó en 2015 a más de 322 millones de personas, lo que equivale al 4,4 % de la población mundial. Además de esta abrumadora cifra, la depresión es considerada a nivel mundial como la principal causa de discapacidad y contribuye de forma muy importante a la carga general de morbilidad, y puede llevar al suicidio: anualmente cerca de 788.000 personas se quitan la vida por depresión.

Por áreas geográficas mundiales, la incidencia de la depresión oscila entre un 2,9 % en la región del Pacífico occidental hasta un 5,8 % en las Américas. En la región europea, es Noruega la que tiene la mayor incidencia de personas con depresión, con un 7,4%, lo que supone cerca de 353.000 personas, seguido de Holanda (6,4%; 1 millón). Con respecto a España, se estima que algo más de 2,4 millones de personas padecían depresión en 2015, lo que representa aproximadamente el 5,1 % de la población.

La depresión es el problema de salud mental más frecuente y relevante en la atención primaria. En nuestro país, varios estudios epidemiológicos han analizado la presencia de problemas de salud mental en este nivel asistencial utilizando criterios diagnósticos normalizados y han hallado unas prevalencias que se sitúan en un rango del 6-15% para la depresión mayor (DM) y del 2-5% para la distimia. En el European study of the epidemiology of mental disorders (ESEMED), que analizó una muestra representativa de la población general mayor de 18 años de 6 países europeos (Alemania, Bélgica, España, Francia, Holanda e Italia), un 20% de los participantes españoles había presentado algún trastorno mental en algún momento de su vida, y un 8,4% un trastorno en los últimos 12 meses. El trastorno mental más frecuente fue el episodio de depresión mayor (DM), con un 4,0% de prevalencia-año y un 12,8% de prevalencia-vida, mientras que la prevalencia-vida de la distimia fue del 4,1%

Por otra parte, tanto por su epidemiología como por la gravedad clínica de los cuadros depresivos, su impacto en la calidad de vida es superior al de enfermedades crónicas como la artritis, la diabetes o las enfermedades cardiacas y respiratorias. La DM es, entre las enfermedades no directamente mortales (fatales), la que causa un mayor número de años vividos con discapacidad. Asimismo, la depresión unipolar figura como tercera causa de carga de enfermedad, detrás de la isquemia coronaria y de los accidentes cerebrovasculares, explicando el 6% de la carga causada por todas las enfermedades. Entre el 10% y el 20% de los pacientes atendidos en las consultas de atención primaria padece un trastorno afectivo (Cuéllar, 2016).

A la luz de los datos comentados, tanto epidemiológicos como de carga sociolaboral, resulta evidente que nuestro sistema sanitario no está adecuadamente preparado para atender de una manera eficiente a este enorme grupo de pacientes con problemas psiquiátricos, ya que en su mayoría se trata de casos que son atendidos por médicos de familia y no en centros de salud mental por psiquiatras.

Posiblemente, la depresión está sobrediagnosticada pero, paradójicamente, podría estar infratratada como consecuencia de que el diagnóstico de la depresión quizá se ha banalizado, como apuntan numerosos psiquiatras en todo el mundo. En este sentido, y con el fin de cuantificar esta situación, se ha llevado a cabo un amplio estudio (Thornicroft, 2016), en el que se incluyó a más de 50.000 personas procedentes de 21 países, para analizar la prevalencia de la depresión menor (según los criterios DMS-IV), la proporción de pacientes que son conscientes de que tienen un problema que necesita tratamiento y que quieren atención, la proporción de estos últimos que reciben efectivamente tratamiento y, por último, la proporción de pacientes en los que ese tratamiento cumple con los estándares básicos. El estudio fue realizado mediante encuestas domiciliarias representativas de 21 países, como parte de la campaña mundial de vigilancia de la salud mental, de la OMS.

Los resultados mostraron que el 4,6% de las personas encuestadas cumplió con los criterios de diagnóstico de depresión en los últimos 12 meses; de estos, más de la mitad (57%) informó necesitar tratamiento. Entre los que reconocieron su necesidad de tratamiento, la mayoría (71%) realizó al menos una visita al médico y entre los que recibieron tratamiento, sólo el 41% recibió tratamiento que cumplía con los estándares básicos. Es decir, sólo el 16,5% de todas las personas con depresión mayor recibieron un tratamiento mínimamente adecuado.

La asociación entre la enfermedad respiratoria y la depresión persistente o incidente y los trastornos de ansiedad ha sido investigada en un estudio que ha cubierto un periodo de 10 años (Goodwin, 2014). Los datos fueron extraídos de la encuesta Midlife Development, a partir de una muestra representativa de adultos en Estados Unidos entre los 18 a 74 años. Los participantes (N = 2.101) fueron entrevistados sobre una variedad de dominios de salud al inicio del estudio en la primera oleada (1994) y de nuevo en la segunda oleada (2005). Los resultados mostraron que los pacientes que padecían activamente enfermedades respiratorias se asociaron con mayores probabilidades de depresión y de trastornos de ansiedad en ambos puntos temporales. Tal asociación no se pudo explicar por las diferencias en las características demográficas, tabaquismo activo o pasivo, o historial de exposición a maltrato infantil.

Por otro lado, hay datos epidemiológicos que establecen que un nivel sérico elevado de bilirrubina (hiperbilirrubinemia) es un buen predictor de la depresión. Sin embargo, hasta ahora se desconocía si esta misma capacidad predictiva podría aplicarse para predecir la depresión en los pacientes afectados por accidentes cerebrovasculares. Investigadores del departamento de psiquiatría de la Universidad China de Hong Kong reclutaron a un conjunto de 635 pacientes que había experimentado un accidente cerebrovascular isquémico agudo, determinándose los niveles de bilirrubina sérica total, alanina transaminasa y fosfatasa alcalina durante su estancia hospitalaria (Tang, 2013). Tres meses después, se procedió a una entrevista con un psiquiatra, diagnosticándose a 61 pacientes con depresión: 27 con depresión mayor, 24 con depresión leve y 10 con distimia. Los datos mostraron que la proporción de pacientes con niveles séricos de bilirrubina ≥14,1 mmol/L fue significativamente mayor en el grupo con depresión (38% vs. 20%, P = 0,001).

Durante mucho tiempo se ha sospechado que los trastornos afectivos, como la depresión, están asociados con el desarrollo de alteraciones cognitivas, pero su papel como factores de riesgo no había sido adecuadamente dilucidado. Por este motivo, se llevó a cabo una revisión sistemática de estudios de casos y controles, y de estudios de cohortes sobre el riesgo de desarrollar demencia en personas con trastornos afectivos (da Silva, 2013), en la que se incluyó un total de 51, la mayoría de los cuales encontraron un mayor riesgo de desarrollar demencia en las personas con depresión. En concreto, cuanto mayor es la frecuencia y la gravedad de los episodios depresivos tanto más parece aumentar el riesgo. Sin embargo, los datos son contradictorios con respecto a si existe una diferencia en el riesgo en función del inicio temprano o inicio de la depresión. Las pocas estimaciones disponibles con relación al riesgo de demencia en las personas con trastorno bipolar sugieren un riesgo aún mayor que el de las personas con depresión.

3. aspectos clínicos

Como ya ha quedado apuntado, la depresión mayor (DM) es un síndrome o agrupación de síntomas en el que predominan los síntomas afectivos (tristeza patológica, decaimiento, irritabilidad, sensación subjetiva de malestar e impotencia frente a las exigencias de la vida) aunque, en mayor o menor grado, también están presentes síntomas de tipo cognitivo, volitivo o incluso somático, por lo que podría hablarse de una afectación global de la vida psíquica, haciendo especial énfasis en la esfera afectiva. Es la gravedad y persistencia de estos síntomas los que diferencian a la depresión de los cambios ordinarios que se pueden producir en el estado de ánimo que no llegan a ser patológicos ni llegan a provocar deterioro funcional ni social, los cuales sí son hechos característicos en la depresión.

La asociación entre trastorno depresivo y ansiedad es casi más la norma que la excepción. La comorbilidad de la depresión se observa también con el abuso del alcohol o consumo de sustancias y con algunas enfermedades orgánicas cerebrales y sistémicas. Los síndromes depresivos causados por enfermedades médicas y por medicaciones o sustancias psicoactivas no se consideran trastornos primarios del estado de ánimo y no se los atribuye el diagnóstico de trastorno depresivo mayor.

El humor depresivo y la pérdida de interés son los síntomas clave. Los pacientes comentan que se encuentran tristes, desesperanzados, inútiles y con un dolor emocional que les resulta una auténtica agonía. Alrededor de dos tercios de los pacientes deprimidos tienen ideaciones suicidas y entre un 10 y un 15% llega a intentarlo seriamente; en este sentido, la tasa de mortalidad por suicidio ajustada para la edad y el sexo de las personas que padecen una depresión es 21 veces mayor que la población general. Casi todos los pacientes depresivos manifiestan una pérdida de energía, un empeoramiento del rendimiento escolar y laboral y una disminución de la motivación para iniciar nuevos proyectos. Un 80% de los pacientes tiene dificultades para dormir, sobre todo para mantener el sueño, con múltiples despertares que aprovecha para rumiar sus problemas. Muchos pacientes han perdido el apetito, con la consecuente pérdida de peso, tienen irregularidades con la menstruación y han perdido el interés por las relaciones sexuales. La ansiedad es un síntoma común en la depresión, que afecta a un 90% de los pacientes y, entre los síntomas cognitivos, destacan la sensación subjetiva de dificultades para la concentración y otras alteraciones en los procesos del pensamiento.

Por su parte, el trastorno distímico o distimia es el prototipo de depresión crónica e insidiosa que no alcanza la intensidad suficiente para cumplir los criterios diagnósticos de episodio depresivo mayor. Por lo tanto, las diferencias con la DM son de intensidad y duración más que categoriales, siendo práctica habitual el doble diagnóstico en un mismo paciente. El trastorno distímico puede iniciarse a cualquier edad. Finalmente, el trastorno ciclotímico es un trastorno bifásico caracterizado por oscilaciones bruscas de una fase a otra (hipomanía o depresión), donde cada fase dura días, con ánimo normal poco frecuente. Entre un 3 y un 10% de los pacientes psiquiátricos tratados ambulatoriamente puede presentar un trastorno ciclotímico; en la población general, la prevalencia a lo largo de la vida del trastorno se ha estimado en un 1%, igual que con el trastorno bipolar. El trastorno psicológico coexiste con frecuencia con el trastorno límite de la personalidad.

3.1. Diagnóstico

3.1.1. Depresión mayor (DM)

El diagnóstico de depresión se realiza teniendo en cuenta, exclusivamente, la información que el médico obtiene durante la entrevista con el paciente y con familiares o personas allegadas. Es decir, no se dispone – por el momento – de ningún biomarcador que se correlacione de una forma lineal con la depresión ni con la gravedad de ésta. Generalmente, el diagnóstico se realiza a partir de datos observacionales no demasiado específicos, como el deterioro en la apariencia y en el aspecto personal, enlentecimiento psicomotriz, tono de voz bajo, facies triste, llanto fácil o espontáneo, disminución de la atención, verbalización de ideas pesimistas, ideas hipocondriacas, alteraciones del sueño y quejas somáticas inespecíficas. Los síndromes depresivos de carácter secundario, es decir, ligados a la preexistencia de determinadas enfermedades o al empleo de medicamentos o sustancias psicoactivas no se consideran trastornos primarios del estado de ánimo y, por consiguiente, no se los atribuye el diagnóstico de trastorno depresivo mayor.

Existen diversos instrumentos diagnósticos fiables y útiles en los centros de atención primaria, basados en el empleo de cuestionarios con puntuación, como la escala de autoevaluación Mini International Neuropsychiatric Interview (MINI) o las escalas de depresión de Goldberg y Zung, que permiten identificar a aquellos individuos que presentan síntomas depresivos y posibilitan que el clínico lleve a cabo una entrevista diagnóstica. Sin embargo, básicamente, estos cuestionarios podría ser sustituidos de forma muy simple formulando al paciente dos preguntas sencillas:

• ¿Se ha sentido triste, deprimido o desesperanzado de forma persistente durante las últimas 2 semanas?
• ¿Ha perdido el interés por sus actividades habituales o el placer de hacer cosas con las que solía disfrutar, a lo largo de las últimas 2 semanas?

No obstante, aunque estas dos simples preguntas permiten realizar un análisis grupal (despistage) para detectar cuadros potenciales de depresión, no siempre estos se traducen efectivamente en un diagnóstico de depresión, incluso aunque se consideren los factores de riesgo conocidas, como sexo femenino, historia familiar de depresión, desempleo o existencia de enfermedades crónicas.

En efecto, los síntomas depresivos deben ser valorados y ordenados según estrictos y homogéneos criterios diagnósticos operativos, consensuados por la comunidad médica internacional. Estos criterios diagnósticos están recogidos en el DSM-IV-TR (texto reformado de la 4ª edición), que indican que deben producirse 5 o más de los siguientes síntomas durante un periodo de 2 semanas, y que representen un cambio respecto a la actividad previa, siempre que uno de los síntomas sea el síntoma 1 o el síntoma 2:

1. Estado de ánimo depresivo la mayor parte del día, casi cada día, según lo indica el propio sujeto (por ejemplo, se siente triste o vacío) o la observación realizada por otros (por ejemplo, llanto).
2. Disminución acusada del interés o de la capacidad para el placer en todas o casi todas las actividades, la mayor parte del día, casi cada día.
3. Pérdida importante de peso sin hacer régimen o aumento de peso (por ejemplo, un cambio de más del 5% del peso corporal en 1 mes) o pérdida o aumento del apetito casi cada día.
4. Insomnio o sueño excesivo casi cada día.
5. Inquietud o lentitud casi cada día.
6. Fatiga o pérdida de energía casi cada día.
7. Sentimientos de inutilidad o de culpa excesivos o incoherentes casi cada día.
8. Disminución de la capacidad para pensar o concentrarse, o indecisión, casi cada día.
9. Pensamientos recurrentes de muerte (no sólo temor a la muerte), ideación suicida recurrente sin un plan específico o una tentativa de suicidio o un plan específico para suicidarse

Por su parte, la CIE-10 utiliza una lista de 10 síntomas depresivos y divide el cuadro depresivo mayor en leve, moderado o grave (con o sin síntomas psicóticos). En cualquiera de estos casos siempre deben estar presentes al menos 2 de los 3 síntomas considerados típicos de la depresión – ánimo depresivo, pérdida de interés y de la capacidad para disfrutar y aumento de la fatigabilidad – y el episodio debe durar al menos 2 semanas.

1. El episodio depresivo debe durar al menos 2 semanas.
2. El episodio no es atribuible a abuso de sustancias psicoactivas o a trastorno mental orgánico
3. Síndrome somático: comúnmente se considera que los síntomas “somáticos” tienen un significado clínico especial y en otras clasificaciones se los denomina melancólicos o endogenomorfos:
4. Pérdida importante del interés o capacidad de disfrutar de actividades que normalmente eran placenteras (anhedonia).
5. Ausencia de reacciones emocionales ante acontecimientos que habitualmente provocan una respuesta.
6. Despertarse por la mañana 2 o más horas antes de la hora habitual.
7. Empeoramiento matutino del humor depresivo.
8. Presencia de enlentecimiento motor o agitación.
9. Pérdida marcada del apetito.
10. Pérdida de peso de al menos un 5% en el último mes.
11. Notable disminución del interés sexual.

3.1.2. Distimia

El trastorno distímico o distimia es el término que el DSM-IV y la CIE-10 utilizan como prototipo de depresión crónica e insidiosa que no alcanza la intensidad suficiente para cumplir los criterios diagnósticos anteriormente expuestos de episodio depresivo mayor. Las diferencias con la DM son, por tanto, de intensidad y duración más que categoriales, motivo por el cual es habitual el doble diagnóstico en un mismo paciente. El trastorno distímico puede iniciarse a cualquier edad y en los casos de inicio temprano, en menores de 21 años, es característico el estado de irritabilidad y la persistencia de la sintomatología durante al menos 1 año; en los casos de inicio más tardío, predomina el ánimo depresivo y la persistencia de la sintomatología al menos 2 años. Al igual que la mayoría de los trastornos del ánimo, es más frecuente en las mujeres que en los hombres (relación 2:1).

La distimia es frecuente en la población en general y oscila en entre un 3 y un 5% de la misma. Es más común entre mujeres de menos de 64 años que entre los hombres de cualquier edad y se observa con más frecuencia entre personas solteras, jóvenes y con ingresos bajos. Se estima que del 20 al 30% de los pacientes con trastorno depresivo mayor también cumple los criterios de trastorno distímico, una combinación que se denomina depresión doble. De igual modo, un 40% de los pacientes con trastorno distímico podría cumplir criterios de DM en algún momento de la evolución. Además, coexiste comúnmente con otros trastornos mentales, especialmente el trastorno depresivo mayor, los trastornos de ansiedad, el abuso de sustancias y, probablemente, el trastorno límite de la personalidad.

3.1.3. Trastorno ciclotímico

El trastorno ciclotímico es un trastorno bifásico caracterizado por oscilaciones bruscas de una fase a otra (hipomanía o depresión), donde cada fase dura días, con ánimo normal poco frecuente. Entre un 3 y un 10% de los pacientes psiquiátricos tratados ambulatoriamente puede presentar un trastorno ciclotímico. En la población general, la prevalencia a lo largo de la vida del trastorno se ha estimado en un 1%, igual que con el trastorno bipolar I. El trastorno psicológico coexiste con frecuencia con el trastorno límite de la personalidad.

Los síntomas del trastorno ciclotímico son similares a los del trastorno bipolar, excepto en que generalmente resultan menos graves, de menor duración y menos disfuncionales. En ocasiones, no obstante, los síntomas pueden presentar la misma gravedad, pero menor duración, que la observada en el trastorno bipolar I. Aproximadamente la mitad de los pacientes con trastorno ciclotímico exhiben depresión como síntoma principal y es más probable que busquen tratamiento cuando están deprimidos. Los pacientes en quienes predominan los síntomas hipomaniacos es menos probable que consulten a un psiquiatra que quienes se muestran deprimidos.

La sintomatología se caracteriza por reducción o aumento de la necesidad de dormir, aislamiento social alternado con búsqueda social desinhibida, hablar poco o hablar de más, llanto inexplicable alternado con bromas excesivas, poca actividad o aumento de ésta –incluso agitación–, malestar físico o sensación de plenitud, sentidos alterados o percepciones agudas, confusión mental alternada con pensamiento creativo, baja autoestima o confianza excesiva y pesimismo alternado con optimismo e incluso despreocupación; la mayoría de los pacientes se convierten en desorganizados e ineficaces en el trabajo y en la escuela cuando atraviesan estos periodos. La presencia de un episodio de manía o hipomanía es fundamental para el diagnóstico, aunque el paciente se encuentre con más frecuencia en la fase depresiva. La ciclotimia es una de las causas por las que el paciente debe ser remitido al psiquiatra.

4. etiopatogenia

Existen evidencias de que las alteraciones a nivel de varios neurotransmisores y de sus vías de comunicación podrían estar implicadas en la fisiopatología de la depresión, especialmente la noradrenalina (NA) y la serotonina (5-HT). En concreto, existe una disminución de los niveles del 3-metoxi-4-hidroxifenilglicol (un metabolito de la NA) en sangre y orina en los pacientes depresivos, además de una disminución de la bomba de recaptación de la 5-HT en las plaquetas. Se han observado, además, niveles bajos de ácido 5-hidroxiindolacético (metabolito de la 5-HT) en pacientes que cometieron suicidio. Aunque de forma menos relevante que NA y 5-HT, también se ha observado que la depleción de dopamina (DA) aumenta el riesgo de depresión.

Asimismo, se ha sugerido la existencia de diferencias en la actividad del transportador de serotonina (5-HTT) en la depresión unipolar. Concretamente, el gen que codifica el 5-HTT presenta en su región promotora un polimorfismo (5-HTTLPR-s) que aumenta la vulnerabilidad de sufrir depresión unipolar, en presencia de factores estresantes. Asimismo, el polimorfismo del gen que codifica el 5-HTT (forma “l”) se ha asociado a una mejor respuesta al tratamiento con antidepresivos frente a la forma “s” del transportador. Por otra parte, parece existir una correlación entre el aumento de los niveles del 5-HTT en plaquetas y linfocitos y una mejoría en las escalas clínicas de depresión. Además del 5-HTT, varios receptores serotonérgicos también muestran cambios en la depresión. El receptor 5-HT1A muestra una disminución en la depresión y se sospecha de un papel importante de los receptores 5-HT2 a la luz de su papel en otros trastornos como la esquizofrenia y el trastorno bipolar y de la eficacia antidepresiva de algunos antipsicóticos que actúan sobre dichos receptores.

Varias estructuras prefrontales y límbicas y los circuitos que las interconectan parecen estar implicados en la regulación afectiva. Las áreas implicadas incluyen a la corteza prefrontal ventromedial (VMPFC), la corteza prefrontal orbital lateral (LOPFC), la corteza prefrontal dorsolateral (DLPFC), la corteza cingulada anterior (CAC), el estriado ventral, incluyendo el núcleo accumbens, la amígdala y el hipocampo. En todas estas zonas se han hallado anomalías en pacientes con DM en comparación con controles sanos que sugieren participar en la expresión sintomática de la DM. En el trastorno depresivo mayor parece estar afectada la conectividad dinámica entre las estructuras neuroanatómicas involucradas en la regulación del humor y la respuesta al estrés. En este sentido, en la depresión existe una hiperactividad de la VMPFC, lo que se asocia con mayor sensibilidad al dolor, ansiedad, depresión y tensión; mientras que la hipoactividad de la DLPFC puede producir retraso psicomotor, apatía y déficit en atención y memoria de trabajo. Asimismo, se ha detectado una disminución de la comunicación entre la amígdala y regiones de la corteza cingulada, por lo que ésta perdería su capacidad inhibitoria, importante para la regulación emocional, provocándose una mayor disfunción afectiva y motivacional. En consecuencia, las conexiones entre estructuras cognitivas y ejecutivas son hipofuncionantes, por lo que no controlan las áreas límbicas y éstas estimulan el hipotálamo, lo que conduce a una desregulación neuroendocrina y una hiperactividad simpática, características presentes en la depresión.

Hay datos que avalan una participación genética en la depresión mayor, en especial en las formas más graves, lo que supone un factor de vulnerabilidad a padecerla ante determinados desencadenantes, como por ejemplo el estrés. El riesgo es mayor en los parientes de primer grado y, de hecho, éstos responden generalmente al mismo antidepresivo. No obstante, no todo el mundo con este componente genético de vulnerabilidad frente a la DM desarrolla la enfermedad; de hecho, no se ha identificado ninguna variación genética única que sea responsable por sí misma de forma exclusiva de un aumento sustancial del riesgo de depresión. Se piensa que son necesarios múltiples factores genéticos, junto con factores ambientales, para el desarrollo de DM. Otras patologías psiquiátricas, como el trastorno bipolar, la esquizofrenia o el trastorno por déficit de atención, tienen una mayor carga genética que la depresión.

Finalmente, existen numerosos factores de riesgo psicológicos y sociales reconocidos para la depresión. Entre los más reconocidos se encuentra una baja autoestima, experiencias adversas en la infancia, patrones de pensamiento negativo y un exceso de acontecimientos vitales recientes no deseables, como los que suponen algún tipo de pérdida: un divorcio, la muerte de un ser querido, etc. Asimismo, la existencia de dificultades importantes persistentes, como el desempleo, la pobreza, etc., son factores de riesgo para padecer depresión. Determinados rasgos de personalidad, como hiperresponsabilidad, honestidad llevada al extremo, autoexigencia, poca tolerancia, inseguridad, escrupulosidad, escasa flexibilidad, pesimismo, dependencia, baja autoestima e influenciabilidad, se consideran también factores de riesgo depresivo. Y sin olvidar que determinadas enfermedades orgánicas o psiquiátricas asociadas pueden inducir depresión.

El rápido aumento en paralelo de la prevalencia de la obesidad y la depresión sugieren una posible relación entre ambas. Sin embargo, las pruebas relativas a la dirección y la fuerza de la asociación entre estos dos trastornos, tanto para hombres y mujeres adultos, siguen siendo inconclusas. Un reciente metanálisis (Mannan, 2016) llevado a cabo a partir de los datos procedentes de 226.063 participantes (33.7% hombres), encontró que los que estaban deprimidos tuvieron un 37% más de riesgo de ser obesos, y los obesos tuvieron un 18% más de riesgo de padecer depresión. Los resultados de este estudio sugieren que la fuerza de la asociación es mayor para la dirección que conduce de la depresión a la obesidad, siendo este vínculo especialmente más pronunciado para las mujeres jóvenes y de mediana edad.

Existen datos contradictorios acerca de la relación entre la deficiencia de vitamina D y la depresión. Una revisión sistemática y metanálisis de estudios observacionales y ensayos controlados aleatorios llevado a cabo por el Departamento de Psiquiatría y Neurociencia del comportamiento del St Joseph’s Hospital, en Ontario (Canadá) recopiló la información sistemática de un total de 31.424 personas (Anglin, 2013). Entre los resultados de este análisis, se encontró unos niveles de vitamina D un 40% inferiores, de media, en personas con depresión en comparación con los controles; asimismo, se apreció un riesgo 2,2 veces mayor de depresión entre las cohortes de niveles bajos vs. altos de niveles de vitamina D. En definitiva, la hipótesis de que la baja concentración de vitamina D se asocia con la depresión parece ser correcta, aunque es necesario llevar a cabo ensayos clínicos controlados con vitamina D para la prevención y el tratamiento de la depresión para determinar si esta asociación es causal o meramente circunstancial.

Puesto que, la deficiencia de vitamina D es común en pacientes con insuficiencia cardiaca, se ha llevado a cabo un estudio con el objetivo de explorar si los niveles de vitamina D se asocian con síntomas depresivos y si esta asociación es mediada por la función física de los pacientes. Para ello, se investigaron 506 pacientes con insuficiencia cardiaca (media 71 años, 38% mujeres), midiéndose los síntomas depresivos con la escala CESDS (Centre for Epidemiological Studies Depression Scale) y la función física con la escala RAND-36, así como los niveles de vitamina D en sangre (Johansson, 2016). Los resultados obtenidos al inicio del estudio mostraron que no había relación entre los síntomas depresivos y los niveles de vitamina D; sin embargo, tras 18 meses de seguimiento el 29% de los pacientes con niveles de vitamina D por debajo de 50 nmol/L al inicio del estudio tenían síntomas depresivos en comparación con el 19% de aquellos con niveles >50 nmol/L.

Un estudio (Gougeon, 2015) ha apuntado la posibilidad de que el riesgo de depresión pudiera ser menor entre las mujeres con mayor ingesta de vitamina B6 en la dieta, aunque de forma dependiente de la ingesta total de energía; por su parte, entre los hombres este mismo efectos es observado entre aquellos con mayor ingesta de vitamina B12 con los alimentos, aunque de forma independientemente de la ingesta energética. El objetivo de este estudio fue investigar si los diferentes niveles de ingesta de ácido fólico, vitamina B6 y B12 contenidos en la dieta se relacionaban de alguna manera con una incidencia de depresión entre los hombres y mujeres en general sanos residentes en la comunidad de mayores, a lo largo de 3 años. Los participantes en el Estudio Longitudinal de Quebec sobre Nutrición y Envejecimiento (Nuage), que no presentaban depresión al inicio (N = 1368; 74±4 años; 50,5% mujeres), fueron examinados anualmente para determinar la aparición, en su caso, de depresión o si estaban utilizando medicación antidepresiva. Al cabo de tres años de observación, se identificó a un total de 170 pacientes con depresión, observándose que las mujeres pertenecientes al tercio (tercil) más elevado de ingesta de la ingesta de vitamina B6 con la comida presentaban un 43% menos de riesgo de depresión, aunque el ajuste realizado considerando la energía total contenido en la dieta parece atenuar el efecto. Por su parte, los varones del tercil más alto de la ingesta de vitamina B12 con la dieta experimentaron una reducción del 58% para el riesgo de depresión. No se observó ninguna otra asociación con otros constituyentes de la dieta.

5. Pronóstico

La edad media de inicio de la depresión mayor puede establecerse entre los 30 y los 40 años. La presentación de la enfermedad puede ser distinta con la edad y, así, los jóvenes muestran síntomas fundamentalmente relacionados con el comportamiento, mientras que los ancianos tienen con mayor frecuencia síntomas somáticos.

En la DM, la existencia de un único episodio se da en el 20-25% de los casos y en el 75-80% restante los episodios depresivos aparecen de forma recidivante. En algunos pacientes, los episodios quedan separados por muchos años de funcionamiento normal y libre de sintomatología; para otros, los episodios se tornan cada vez más frecuentes. La remisión parcial entre los episodios, sin una completa recuperación y con la presencia de síntomas residuales, parece ser la regla y se asocia con una discapacidad parcial. Al menos 1 de cada 3 pacientes es probable que tenga una recaída dentro del mismo año. En este sentido, existe un mayor riesgo de recidivas o recurrencias en los siguientes casos: bipolaridad del trastorno, comienzo de la enfermedad a edades tempranas, número de episodios previos, acontecimientos vitales estresantes, ausencia de apoyo sociofamiliar, remisión parcial del episodio inicial, suspensión brusca del tratamiento antidepresivo, dosis inadecuadas de psicofármacos y la aparición de episodios a pesar de seguir un tratamiento profiláctico adecuado.

La DM se considera crónica cuando tiene una duración mayor de 2 años. Suele estar condicionada por la comorbilidad, la existencia de trastornos físicos asociados, disfunción social y familiar acompañante y trastornos de la personalidad previos. Entre un 20 y un 35% de los pacientes con DM presenta síntomas residuales y algún grado de deterioro psicosocial en los periodos intercrisis.

Las complicaciones más graves de un episodio depresivo mayor son el suicidio y otros actos violentos, añadidos a los problemas conyugales, familiares, sociales y laborales. La muerte por suicidio se da en el 15% de los pacientes depresivos, siendo más frecuentes en los varones los suicidios consumados, mientras que en las mujeres hay más intentos de suicidio. Los factores de riesgo más importantes para este acontecimiento son:

• Antecedentes de intentos de suicidio previos.
• Antecedentes de suicidio en la familia.
• Trastorno límite de la personalidad.
• Impulsividad.
• Desesperanza.
• Eventos vitales tempranos traumáticos.
• Bajo apoyo social y de pareja (soltería).
• Tener más de 40 años.
• Acontecimientos vitales estresantes recientes.
• Agitación, ideas de culpa, anhedonia, falta de reactividad, insomnio grave.
• Historia de planes o comentarios sobre el suicidio.
• Abuso de alcohol y drogas.
• Enfermedades somáticas comórbidas.

El suicidio está entre las quince primeras causas de muerte en el mundo. En algunos países es la segunda causa en el grupo de 10 a 24 años de edad y la tercera en el de los de 15 a 44 años. Su tendencia es ascendente, estimándose que en el año 2020 los suicidios consumados podrían superar la cifra de 1,5 millones en todo el mundo: pocas patologías son capaces de provocar tal grado de mortandad. En España los suicidios produjeron más del doble de fallecimientos (3.910, en 2014) que por accidentes de tráfico (1.873); incluso, esta cifra podría subestimar la situación real ya que solo contempla las defunciones en el acto, sin considerar otras posibles derivadas de sobredosis supuestamente accidentales de medicamentos, colisiones de vehículos incorrectamente calificadas como accidentales o caídas desde grandes alturas, también supuesta e incorrectamente validadas como accidentales o que provocan el fallecimiento varios días o semanas después del incidente; según estas consideraciones, en España las cifras de suicidio consumado podrían alcanzar los 7.000 casos anuales (Pascual, 2016).

Sea como fuere, la OMS calcula que el riesgo de suicidio es del 10-15% entre los pacientes con depresión, aunque se estima entre un 20% y un 60% de los suicidas tienen algún tipo de trastorno del estado de ánimo, e incluso entre el 65% y el 90% si se incluyen también aquellas personas que intentaron suicidarse. El estrés académico y profesional es un factor relevante en este sentido; por ejemplo, un reciente metanálisis ha mostrado que los estudiantes de medicina corren un alto riesgo de depresión e ideación suicida. En concreto, un metanálisis (Rotenstein, 2016) realizado con los datos obtenidos a partir de 167 estudios transversales (n = 116.628) y 16 estudios longitudinales (n = 5.728) procedentes de 43 países, mostró que prevalencia bruta total de depresión o de síntomas depresivos fue del 27%. Asimismo, con datos procedentes de 24 estudios transversales (n = 21.002) de 15 países, la prevalencia general acumulada de ideas suicidas fue del 11%.

El riesgo es también muy elevado entre las personas con trastorno bipolar (trastorno maniaco-depresivo). La tasa de suicidios en personas con trastorno bipolar es de 164 por 100.000 persona-años, con una proporción de 1,7: 1 en los hombres en comparación con las mujeres. Las personas con trastorno bipolar representan entre el 3% y el 14% de todas las muertes por suicidio; además, los estudios epidemiológicos informan que el 23-26% de las personas con trastorno bipolar intentan suicidarse (Schaffer, 2015).

Por su parte, la distimia generalmente comienza al inicio de la vida adulta, evoluciona a lo largo de varios años y puede llegar a ser de duración indefinida. Su pronóstico es variable y los datos indican que únicamente del 10 al 15% de estos pacientes ha remitido al año del diagnóstico inicial tras haber recibido tratamiento; un 25% de los pacientes nunca consigue una remisión completa.

El trastorno ciclotímico suele empezar en la adolescencia o el inicio de la edad adulta, con un inicio insidioso y un curso crónico. Hay un riesgo de entre el 15 y el 50% de que la persona llegue a presentar posteriormente un trastorno bipolar tipo. Un tercio de los pacientes con trastorno ciclotímico evolucionan hacia trastornos afectivos mayores.

6. Tratamiento

6.1. Objetivos

El tratamiento de la DM incluye la fase aguda (dirigida a obtener la remisión), la fase de continuación (se mantiene la remisión y se previenen las recaídas) y la fase de mantenimiento (orientada a prevenir la recidiva). Los objetivos generales del tratamiento son:

• Reducir y eliminar los síntomas depresivos.
• Recuperar el funcionamiento biopsicosocial y laboral del paciente.
• Disminuir el riesgo de suicidio.
• Minimizar la morbilidad reduciendo recaídas o cronicidad.
• Prevenir la comorbilidad.
• Prevención de recaídas depresivas.
• Mejorar la relación beneficio-riesgo de la medicación en relación con la patología.

En el tratamiento de la depresión se utiliza una familia de psicofármacos, los antidepresivos, heterogénea en cuanto a su estructura química y efectos sobre la neurotransmisión cerebral. En líneas generales, la eficacia de los antidepresivos varía poco entre los diferentes grupos, diferenciándose entre ellos fundamentalmente por sus perfiles de seguridad, tolerabilidad e interacciones.

En depresiones graves, los antidepresivos constituyen el único tratamiento para el que se ha encontrado una clara evidencia de efectividad, ya sean solos o en combinación con psicoterapia. Sin embargo, en depresiones más leves o moderadas, los antidepresivos, pese a ser eficaces, invitan a pensar en la posibilidad de emplear altetrnativamente estrategias de psicoterapia, que también gozan de eficacia.

La variabilidad interindividual en la respuesta terapéutica a los fármacos antidepresivos es muy amplia. En el tratamiento de la DM se suelen distinguir 3 fases: aguda, de continuación y de mantenimiento, durante las que el tratamiento muestra su eficacia produciendo inicialmente una “respuesta”, que se considera cuando se observa una mejoría en la intensidad de los síntomas de un 50% en las escalas clínicas empleadas (las más comunes son la Escala de Hamilton – HDRS: Hamilton Depression Rating Scale – y la de Montgomery-Asberg – MADRS: Montgomery-Asberg Depression Rating Scale). Posteriormente, se produce la “remisión” de la enfermedad, caracterizada por que el paciente presenta un estado afectivo normal y muy parecido al que exhibía antes de presentarse la depresión. Cuando la remisión se mantiene en el tiempo, se puede hablar de “recuperación”. Sin embargo, en ocasiones se producen “recaídas”, cuando el sujeto vuelve a mostrar síntomas depresivos antes de la recuperación, o se produce una “recurrencia”, cuando el sujeto vuelve de nuevo a la depresión tras haberse producido la recuperación.

El objetivo durante la fase aguda es suprimir todos los signos y síntomas del episodio en curso, restaurando la funcionalidad psicosocial y ocupacional. Esta fase abarca las primeras semanas de tratamiento, hasta que el paciente alcanza una respuesta clínica significativa, que usualmente es de al menos un 40-60% de mejoría en los síntomas. Se considera que aproximadamente las dos terceras partes de los pacientes con depresión responden aceptablemente al tratamiento con antidepresivos. Un tercio tiene una respuesta gradual y suele manifestarse entre la segunda y la sexta semana del inicio del tratamiento, mientras que el otro tercio tiene una respuesta más lenta, parcial o con síntomas residuales que sugieren replantearse el tratamiento aumentando la dosis o añadiendo algún otro fármaco (ansiolítico, antipsicótico, etc.). Finalmente, otro tercio de los pacientes no tiene ninguna respuesta al tratamiento inicial, lo que obliga a un cambio del antidepresivo. En términos estrictos, no se puede hablar de falta de respuesta o resistencia al tratamiento antidepresivo hasta transcurridas 8 semanas de tratamiento y habiéndose alcanzado la dosis máxima del fármaco utilizado.

El objetivo de la fase de continuación se centra en prevenir las recaídas, manteniendo la respuesta inicial. Es importante destacar que tras el cese de los síntomas agudos de depresión, si se interrumpe la terapia de forma inmediata, hasta dos tercios de los pacientes pueden experimentar una recaída. Se considera al paciente recuperado cuando ha permanecido asintomático durante al menos 4 a 9 meses tras el último episodio depresivo. Una vez alcanzada la recuperación, el tratamiento de continuación puede interrumpirse, recomendándose un periodo de entre 6 y 12 meses para evitar las recurrencias. En definitiva, cuando la remisión se mantiene de 6 a 12 meses, se habla de recuperación y el paciente entra en la fase de mantenimiento, cuyo objetivo es prevenir un nuevo episodio de depresión. Su duración podría oscilar desde 1 año a toda la vida del sujeto, dependiendo de la probabilidad de recurrencias.

No existe un acuerdo general sobre cuándo una depresión debe considerarse resistente o refractaria. En general, se habla de depresión resistente cuando un paciente no mejora tras el tratamiento con un fármaco de acción antidepresiva contrastada, en dosis terapéuticas y durante el tiempo adecuado. Sin embargo, algunos estamentos la definen con criterios restrictivos como el fracaso en alcanzar la remisión tras un ensayo adecuado con 3 clases diferentes de antidepresivos en dosis y tiempo adecuados. Desde una perspectiva práctica, en caso de falta de respuesta a un antidepresivo a la dosis adecuada, después de 8 semanas de tratamiento se debe revisar el diagnóstico y el cumplimiento del tratamiento. Si se corrobora el diagnóstico y la cumplimentación es correcta, podríamos hablar de resistencia. Dentro de un concepto más amplio, también puede hablarse de resistencia en el caso de pacientes que hayan presentado respuesta a las 8 semanas de tratamiento pero posteriormente no hayan alcanzado la remisión total de los síntomas.

Si se considera necesaria la sustitución de un antidepresivo, parece razonable emplear otro con un mecanismo de acción diferente. Sin embargo, existen hay estudios que ponen de manifiesto que la sustitución, incluso por fármacos con mecanismo de acción diferente, no siempre se acompaña de eficacia.

Otra opción consiste en la asociación de dos o más antidepresivos, con dosis diversas, en lo que se conoce como potenciación. Este recurso parece mejorar los resultados de la respuesta, la remisión y de la puntuación final de las escalas de evaluación utilizadas en comparación con un antidepresivo en monoterapia a dosis estándar. Sin embargo, la combinación de antidepresivos se asocia con mayores efectos adversos que un único antidepresivo (a dosis estándar o alta).

En cualquier caso, antes de dictaminar un fracaso terapéutico es importante repasar las causas corregibles de respuesta insatisfactoria, especialmente:

• Tiempo desde comienzo del tratamiento. Casi todos los antidepresivos tardan de 2 a 3 semanas en hacer efecto.
• Cumplimiento de las instrucciones sobre medicación por parte del enfermo o sus familiares. Si no toma el medicamento por razones psicológicas, culturales, etc., será poco útil cambiar. Si las razones de no cumplimiento son los efectos secundarios, el cambio de medicamento puede solucionar el problema.
• Dosificación adecuada. Existe una gran variabilidad en la respuesta a cada antidepresivo. Los niveles sanguíneos a una dosis determinada pueden variar hasta por un factor de 30. Parece claro que los niveles sanguíneos se correlacionan con el efecto, pero no se han podido aún establecer reglas aplicables a la práctica clínica corriente. En general debe recurrirse al ajuste individual tomando como criterios limitativos la aparición de la respuesta o de efectos secundarios intolerables. Las dosis deben elevarse escalonadamente, esperando una o dos semanas antes de evaluar el efecto de cada nivel de dosificación.
• El diagnóstico es correcto. Hay subtipos de depresión que responden mal a los antidepresivos tricíclicos y requieren otra medicación. Tal es el caso de la depresión atípica (es mejor usar IMAO) o las depresiones psicóticas (usar una combinación antidepresivo/antipsicótico).

La supresión radical del tratamiento con fármacos antidepresivos puede conducir a la aparición de una serie de efectos adversos potencialmente graves. Este fenómeno, que ya tiene importantes implicaciones en el tratamiento de la depresión, se ve realzado por el hecho de la creciente prescripción de antidepresivos para cuadros no depresivos (trastornos obsesivo-compulsivos, crisis de angustia – ataques de pánico –, etc.). La incidencia de este tipo de efectos varía notablemente, aunque son más comunes e intensos tras períodos prolongados de tratamiento. Como ejemplo de esto, un estudio doblemente ciego ha encontrado que dos semanas después de suspender un tratamiento de 12 semanas con paroxetina, se produjeron eventos adversos (mayoritariamente leves o moderados) en el 35% de los pacientes, frente a un 14% en los controles.

Las reacciones de supresión no están relacionadas con un simple caso de recurrencia del cuadro depresivo, ya que comienzan habitualmente de forma brusca al cabo de pocos días tras la suspensión del tratamiento (o tras un cambio de dosificación), resolviéndose también en poco tiempo (entre un día y tres semanas). Por el contrario, la recaída en la depresión raramente se produce durante la primera semana tras el abandono del tratamiento, tendiendo a desarrollarse de forma gradual y a hacerse crónica.

Los síntomas de supresión varían notablemente según el tipo de antidepresivo utilizado. Sin embargo, existe una pléyade de síntomas comunes para todos los antidepresivos. Entre ellos pueden citarse alteraciones gastrointestinales (náuseas, dolor abdominal, diarrea), alteraciones del sueño (insomnio, pesadillas), distrés somático general (sudación, letargo, cefalea), así como alteraciones afectivas (bajo estado de ánimo, ansiedad, irritabilidad).

Con los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) los síntomas más comunes son el vértigo y la fotofobia, así como diversas formas de parestesia (a veces experimentadas como sensación de descarga eléctrica). Aunque estos síntomas pueden solaparse con manifestaciones de ansiedad y depresión, la mayoría de los síntomas de supresión son claramente diferenciables, entre otros motivos porque desaparecen rápidamente (un día) tras la reinstauración del tratamiento. Por el contrario, las recaídas depresivas responden más lentamente.

Aunque pudiera parecerlo, los síntomas de supresión brusca del tratamiento no implican la existencia de dependencia farmacológica, ya que esta última se caracteriza por la presencia de tolerancia, incapacidad para controlar el uso del medicamento y otras manifestaciones farmacológicas y psicológicas específicas que no se producen en los cuadros de supresión. Las reacciones de supresión brusca de antidepresivos son importantes porque en algunos casos pueden conducir a cuadros severos que incluso pueden cronificarse. Pero sobre todo, son importantes porque frecuentemente no son adecuadamente diagnosticadas y conducen a tratamientos inadecuados e incluso abiertamente contraproducentes.

La norma más común para suspender un tratamiento antidepresivo que haya durado más de ocho semanas consiste en ir reduciendo la dosis a lo largo de un período no inferior a un mes. En cualquier caso, es especialmente importante informar a los pacientes acerca de esta cuestión.

6.2. Medida de la eficacia antidepresiva

La variable primaria de eficacia utilizada en la mayor parte de los ensayos clínicos destinados a establecer la eficacia y de los tratamientos antidepresivos estudios suele consistir en la variación (reducción) de la puntuación de la depresión según diferentes escalas, que deben estar debidamente validadas específicamente en el idioma del clínico que entrevista y del paciente, entre el inicio y el final del periodo de observación (tres meses, al menos; preferiblemente un año). En general, la respuesta se considera clínicamente relevante la respuesta cuando se registra una reducción media de la puntuación de gravedad de la depresión, con respecto al placebo (o a un comparador activo) estadísticamente significativa, que varía según la escala aplicada.

Una de las más utilizadas es la escala Montgomery-Asberg Depression Rating Scale (MADRS) consiste en un cuestionario que contiene 10 ítems, cada uno de los cuales se puntúa entre 0 y 6 por el entrevistador, según la ausencia/presencia e intensidad del fenómeno descrito. Los ítems y los criterios operativos de valoración (entre un mínimo – 0 – y un máximo – 6 –) son los descritos a continuación:

• Tristeza observada por el entrevistador (0 = sin tristeza; 6 = parece siempre desgraciado/a, extremadamente abatido/a).
• Tristeza declarada por el paciente (0 = tristeza esporádica según las circunstancias; 6 = abatimiento, desdicha o tristeza continuada o invariable).
• Tensión interna (0 = apacible, sólo tensión interna pasajera; 6 = terror o angustia tenaz, pánico irresistible).
• Sueño reducido (0= duerme como siempre; 6 = menos de 2 o 3 h de sueño).
• Apetito reducido (0 = apetito normal o aumentado; 6 = necesita persuasión para comer algo).
• Dificultades para concentrarse (0= ninguna dificultad; 6 = incapaz de leer o mantener una conversación si no es con gran dificultad).
• Lasitud (0 = casi sin dificultad para empezar algo, sin apatía; 6 = lasitud total, incapaz de hacer nada sin ayuda).
• Incapacidad para sentir (0 = interés normal por el entorno y por otras personas; 6 = experiencia de estar emocionalmente paralizado, incapacidad para sentir enfado, pena o placer y una total o incluso dolorosa falta de sentimientos hacia los parientes próximos y amigos).
• Pensamientos pesimistas (0 = sin pensamientos pesimistas; 6 = alucinaciones de ruina, remordimiento o pecado irredimible, autoacusaciones que son absurdas e inquebrantables).
• Pensamientos (ideaciones) suicidas (0 = disfruta de la vida o la acepta tal como viene; 6 = planes explícitos de suicidio cuando se presente una oportunidad, preparativos activos para el suicidio).

Según sea la suma de los 10 ítems, la depresión es catalogada nula (no hay depresión; menos de 7 puntos); leve (7-19); moderada (20-34) y grave (más de 34). Normalmente, se considera clínicamente significativa una diferencia con placebo de al menos 5 puntos al final del periodo de estudio (obviamente, contando con que los niveles al principio fuesen similares entre los grupos tratados con el antidepresivo y con placebo, respectivamente). También se considera clínicamente relevante la reducción de al menos un 50% en la puntuación MADRS, siempre que el porcentaje de pacientes que la obtengan con el antidepresivo sea significativamente superior al de aquellos que recibieron placebo.

La escala de puntuación de la depresión de Hamilton (Hamilton Depression Rating Scale; HDRS, HAM-D) mide la gravedad de la depresión y permite monitorizar la evolución de sus síntomas. Incluye hasta 24 ítems (HDRS24, HAM-D24), aunque es frecuente utilizar versiones abreviadas como la HDRS17, entre los que se incluyen ánimo depresivo, sentimientos de culpa, suicidio, insomnio precoz, medio y tardío, trabajo y actividades, inhibición, agitación, ansiedad psíquica y ansiedad somática, síntomas somáticos gastrointestinales, síntomas somáticos generales, síntomas sexuales (disfunción sexual y alteraciones de la menstruación), hipocondría, pérdida de peso y capacidad de entendimiento. La puntuación global se obtiene sumando las puntuaciones de cada ítem, con un rango de puntuación que en la versión española es de 0 (ausencia completa de ningún síntoma depresivo) a 54 (gravedad máxima). Habitualmente, se considera que hay depresión a partir de 8 puntos, considerándose como leve hasta los 13, moderada entre 14 y 18, grave de 19 a 22 y muy grave por encima de 22. Se considera que es clínicamente relevante el efecto del antidepresivo cuando la diferencia con placebo es estadísticamente significativa en el porcentaje de pacientes con una reducción del 50% en la puntuación HAM-D24.

Cada vez es mayor la relevancia que está adquiriendo el conocimiento de los efectos del tratamiento antidepresivo sobre la calidad de vida los pacientes. En los ensayos clínicos con pacientes deprimidos es habitual recurrir al cuestionario SF-36, que incluye 36 ítems sobre la autopercepción de su salud por el paciente en ocho dimensiones: función física (FF), función social [FS], rol físico [RF], rol emocional [RE], salud mental [SM], vitalidad [VT], dolor corporal [DC] y salud general [SG]. Todos ellos pueden resumirse en dos componentes sumarios de salud física (CSF) y salud mental (CSM). Las puntuaciones van desde 0 a 100, siendo 100 la mejor calidad de vida percibida.

Por su parte, la escala de discapacidad de Sheehan (Sheehan Disability Scale, SDS) consiste en un cuestionario para determinar el grado de deterioro funcional en tres dominios interrelacionados: trabajo/actividad escolar, relaciones sociales y vida familiar. Cada dominio es puntuado de 0 a 10 (0 indica la ausencia absoluta de deterioro y 10 un deterioro máximo), totalizando un máximo de 30 puntos (completamente deteriorado funcionalmente). En ocasiones, esta escala numérica es convertida en porcentual (0-30 = 0-100% de deterioro).

6.3. Tipos de antidepresivos

6.3.1. Perfiles farmacológicos

Los antidepresivos forman un amplísimo conjunto de fármacos con perfiles bioquímicos muy complejos, en los que participan diversos receptores de múltiples neurotransmisores y muchos de sus sistemas de transporte y recaptación neuronal. Los antidepresivos en general aumentan la tasa de monoaminas en la hendidura sináptica, actuando dichas monoaminas sobre distintos receptores, que actuarían a modo de interruptores poniendo en marcha los mecanismos de transducción, disco duro de la neurona, responsables del efecto antidepresivo. En este sentido, es probable que todos los antidepresivos, independientemente de que “toquen” el interruptor noradrenérgico o serotoninérgico, desarrollen su efecto molecular a través de una vía final común. Sea como fuere, pueden establecerse determinados perfiles farmacológicos de carácter orientativo:

• Inhibidores de la recaptación de serotonina (5-HT) y noradrenalina (NA) con acción antagonista sobre diversos receptores (adrenérgicos, colinérgicos muscarínicos o histaminérgicos). Este grupo incluye toda una serie de antidepresivos químicamente derivados de anillos orgánicos tricíclicos, por lo que generalmente se denominan antidepresivos tricíclicos (ADT).
• Inhibidores de la monoamino-oxidasa. Solo está disponible en España un inhibidor irreversible de las dos formas funcionales de la enzima (MAO-A y MAO-B) que es la tranilcipromina. Otro miembro de este grupo es la moclobemida, inhibidor reversible y selectivo la MAO-A.
• Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS). Desde la introducción en España de la fluvoxamina, se han añadido fluoxetina, paroxetina, sertralina y citalopram (así como su estereoisómero activo, el escitalopram).
• Inhibidores selectivos de la recaptación de noradrenalina (IRNA). Aunque dentro de este grupo se puedan incluir la maprotilina, su perfil permitiría incluirla en el primer grupo comentado, dejando como inhibidor selectivo de la recaptación de noradrenalina (NA) a la reboxetina.
• Inhibidores selectivos de la recaptación de noradrenalina y dopamina: Bupropión.
• Inhibidores no selectivos de la recaptación de noradrenalina y serotonina (IRNS). A este grupo pertenecen venlafaxina y su metabolito activo, la desvenlafaxina.
• Antagonistas de los receptores presinápticos (autoreceptores) adrenérgicos α2. Mianserina y su análogo piridínico, la mirtazapina.
• Antagonistas de los receptores serotoninérgicos 5-HT2 e inhibidores débiles de la captación de serotonina (SARI): trazodona.
• Agonistas selectivos de los receptores MT1 y MT2 de la melatonina: agomelatina.
• Bloqueadores del transportador de serotonina (5-HHT): vortioxetina.
• Normalizadores de la actividad glutamatérgica: Tineptina.

La inhibición de la recaptación de monoaminas, especialmente serotonina (5-HT), noradrenalina (NA) y dopamina (D) juega un papel capital en la puesta en marcha y mantenimiento de los mecanismos de adaptación bioquímicos responsables del efecto antidepresivo, así como de los efectos adversos. Sin embargo, no existe una correlación entre la potencia in vitro y ex vivo y las dosis terapéuticas utilizadas en pacientes depresivos. La Tabla 1 muestra la potencia y selectividad comparada de los diferentes antidepresivos en la inhibición de la recaptación de monoaminas, así como en el bloqueo de receptores de varios neurotransmisores.

* Aproximadamente el 70% de la dosis de venlafaxina se metaboliza en desvenlafaxina, por lo que los efectos de los dos medicamentos son muy similares.

Los inhibidores de la monoamino oxidasa (IMAO) se introdujeron en terapéutica al mismo tiempo que los antidepresivos tricíclicos clásicos, pero el potencial de interacciones con otros medicamentos y con alimentos ricos en tiramina los ha relegado al papel de medicamentos que se usan en los casos en que otros antidepresivos no estén indicados o no sean eficaces. La monoamino oxidasa es una enzima ampliamente distribuida en el organismom de la que existen al menos dos variantes (isoenzimas), que se designan como MAO-A y MAO-B. Se diferencian en la distribución en el organismo y en el sustrato que catalizan (la MAO-A es selectiva hacia la noradrenalina y la serotonina, entre otros), aunque pero las diferencias son solo relativas. En la mayoría de los órganos están presentes las dos isoenzimas (aunque en proporciones diferentes) y las dos pueden catalizar el metabolismo de las mismas aminas biógenas (alrededor de 15): la selectividad se pierde al aumentar la concentración del sustrato. Los IMAO tradicionales son inhibidores inespecíficos e irreversibles de la MAO, que mantienen el efecto hasta que vuelve a generarse el enzima (unas dos semanas). Más recientemente se han desarrollado inhibidores selectivos y reversibles, de forma que ahora nos encontramos en el mercado con los siguientes tipos de medicamentos:

• No selectivos e irreversibles (IMAOS clásicos): Tranilcipromina.
• Inhibidores reversibles de MAO-A: Moclobemida.
• Inhibidores irreversibles de la MAO-B: Selegilina (solo se utiliza en Parkinson).

Por su parte, la vortioxetina ha mostrado actividad específica como bloqueador del transportador de serotonina (5-HHT) y de los receptores serotonérgicos 5-HT3, 5-HT7 y 5-HT1D; en cambio es un agonista del receptor 5-HT1A y agonista parcial del receptor 5-HT1B. No obstante, solo los efectos sobre el receptor 5-HT3 y el transportador 5-HTT son consideradas relevantes para la actividad terapéutica antidepresiva.

Las alteraciones de los ritmos circadianos, especialmente del ritmo sueño-vigilia, se asocian a estados depresivos. En estos pacientes, se altera la secreción nocturna de melatonina, una neurohormona derivada de la serotonina y producida en la glándula pineal durante la oscuridad, que desempeña un papel dominante en la regulación de los ritmos biológicos circadianos/estacionales, actuando de forma cronobiótica sobre las funciones dependientes de la luz (alternancia sueño-vigilia), activando los receptores melatonérgicos específicos MT1 y MT2, situados principalmente en los núcleos supraquiasmáticos MT1 y MT2. Estos receptores, acoplados a proteínas G, median el efecto inhibitorio de la melatonina sobre la síntesis de AMPc. La agomelatina actúa como un agonista de los receptores MT1 y MT2, a la vez que se comporta como antagonista de los receptores serotonérgicos 5-HT2C.

El actual modelo bioquímico de la depresión se base en un conjunto de hipótesis integradoras, que se fundamentarían en un modelo de “desregulación”, en el que no estaría implicada sola una vía de neurotransmisores, sino una alteración de varias, incluyendo la noradrenérgica, la serotonérgica y la dopaminérgica. Las teorías más recientes van, incluso, más allá y postulan que estos sistemas desregulados son una manifestación secundaria de ciertas anomalías en el funcionalismo de las cascadas bioquímicas intraneuronales y que los antidepresivos actuarían, como luego se comentará, a modo de “conectores de un interruptor” que, modificando la tasa de monoaminas en la hendidura sináptica, contrarrestarían las anomalías mencionadas.

Parece probado que el incremento de monoaminas en la hendidura sináptica (al inhibir su recaptación por la neurona presináptica) es un factor fundamental en el efecto antidepresivo y, de hecho, este fenómeno bioquímico ocurre de forma inmediata tras la primera dosis del fármaco antidepresivo. Sin embargo, el efecto terapéutico antidepresivo no se produce hasta pasadas algunas (2-6) semanas de tratamiento, lo que parece indicar que el citado efecto antidepresivo es debido a una serie de adaptaciones a nivel neuronal, como consecuencia de la administración crónica de estos agentes.

En la década de los ochenta del pasado siglo, surgió la teoría de la adaptación receptorial, basada en la coincidencia entre retraso en el inicio de la acción antidepresiva y adaptación en número o en su función de diversos receptores. En concreto, se ha detectado que la existencia en los pacientes depresivos de una actividad excesiva de receptores β-adrenérgicos y/o serotonérgicos 5-HT2 es regulada a la baja (down regulation) por la mayoría de los antidepresivos. Asimismo, se ha demostrado que estos fármacos producen una desensibilización de los autorreceptores dopaminérgicos, una disminución de la densidad de los receptores adrenérgicos α2-presinápticos y una desensibilización del sistema adenilatociclasa acoplado a los receptores β-adrenérgicos.

También se ha involucrado al receptor 5-HT1A en el mecanismo responsable común de la actividad antidepresiva. De hecho, el retraso en el inicio de la acción de los ISRS es debido al tiempo necesario para que se desensibilicen los autorreceptores1 5- HT1A, presentes en el cuerpo celular de las neuronas serotonérgicas. La desensibilización de estos autorreceptores permite la potenciación de una neurotransmisión serotonérgica postsináptica. Así, se ha demostrado que los distintos grupos de antidepresivos, incluyendo la terapia electroconvulsiva (TEC), incrementan la transmisión serotonérgica, fundamentalmente en el hipocampo y otras zonas del sistema nervioso central, a nivel de los receptores 5-HT1A.

No obstante, en la actualidad no se considera que la regulación de los receptores adrenérgicos o serotoninérgicos per se sea la responsable única del efecto terapéutico de los antidepresivos, sino más bien un marcador de un mecanismo de adaptación más complejo.

Los denominados mecanismos posreceptoriales de transducción intracelular implican que la estimulación de receptores por las monoaminas pone en marcha una cadena de eventos intracelulares que pueden están en la base neurobiológica de la depresión.

Tras la administración de antidepresivos se produce una estimulación de receptores por las monoaminas, los primeros mensajeros, y en consecuencia se ponen en marcha unas vías de transducción, a partir de receptores acoplados a proteínas G o a canales iónicos, que van a dar lugar a la formación de segundos mensajeros (adenosín monofosfato cíclico –AMPc–, diacilglicerol –DAG–, etc.). Éstos actuarían sobre las proteincinasas (PK) (PKA, PKC, PKCaM), consideradas terceros mensajeros, que controlarían la expresión génica mediante la fosforilación de factores de transcripción, que se catalogan como cuartos mensajeros. Es posible que en la depresión existan alteraciones cuantitativas y funcionales en algunos de los diferentes eslabones de la cadena de transducción que, al menos en teoría, serían reparadas por los antidepresivos.

La alteración de los sistemas de fosforilación dependientes del AMPc y calcio/calmodulina que inducen tras su uso crónico los antidepresivos en diversas áreas cerebrales, puede regular los factores de transcripción nucleares, favoreciendo la expresión de proteínas neuronales adicionales. Igualmente, el CREB (cAMP response element-binding protein) parece jugar un importante papel en la fisiopatología de la depresión, así como en el efecto terapéutico de los antidepresivos; en este sentido, se han detectado bajos niveles de CREB en corteza cerebral post mortem de pacientes depresivos que no habían recibido tratamiento antidepresivo. Los antidepresivos, al incrementar la tasa de monoaminas en la hendidura sináptica, ponen en marcha la cadena de transducción del CREB, el cual produce la disminución de la densidad de los receptores 5-HT2, 5-HT7 corticales y β1-adrenérgicos en la corteza cerebral y en estructuras límbicas, como la corteza del cíngulo, la corteza entorrinal y el hipocampo. Por el contrario, elevan la densidad de los receptores postsinápticos 5-HT1A del sistema límbico y de los receptores α1-adrenérgicos corticales; asimismo, provocan una disminución de la expresión de tirosina hidroxilasa en células noradrenérgicas, lo que es un paso limitante en la síntesis de catecolaminas, de la proencefalina y de la neurotensina.

Se ha postulado que los cambios adaptativos del receptor N-metil-D-aspartato (NMDA) del ácido glutámico constituye un requisito previo para obtener un efecto antidepresivo. En este sentido, es de destacar que existen interrelaciones importantes entre el receptor NMDA y el BDNF (brain derived neurotrophic factor); esta neurotrofina ejerce un efecto protector neuronal y que, por el contrario, el receptor NMDA, mediante la facilitación de la entrada de calcio en la célula, ejerce un efecto agresivo sobre la neurona. El antagonismo de estos mecanismos neurolesivos podría tener componente antidepresivo. De hecho, diversos agentes antidepresivos presentan la capacidad de modular el receptor NMDA. En efecto, los ADT, como la imipramina y la desipramina; algunos IMAO, como la tranilcipromina; los ISRS, como la fluoxetina, la sertralina y el citalopram; y otros agentes, como la mianserina, administrados de forma prolongada durante 14 días, se fijan sobre el locus de glicina del receptor NMDA en membranas corticales.

Distintos estudios consideran que, como los receptores σ modulan la respuesta neuronal al NMDA, es posible que los antidepresivos produzcan indirectamente cambios adaptativos en los receptores NMDA a través de una acción directa sobre los receptores σ1. Esta modulación indirecta de los receptores NMDA inducida por los antidepresivos puede finalmente determinar cambios en la neurotransmisión aminérgica. En este sentido, la ketamina, un modulador del canal del complejo receptorial NMDA del ácido glutámico, ha recibido una gran atención en los últimos 20 años, debido al descubrimiento de que una sola dosis subanestésica es capaz de producir un efecto antidepresivo rápido en pacientes con depresión refractaria a los tratamientos farmacológicos convencionales. Las primeras observaciones mostraron que una dosis única de ketamina, inferior a la que induce los efectos psicotomiméticos de este fármaco, es capaz de producir una respuesta rápida antidepresiva, con efectos que persisten hasta 2 semanas. Sin embargo, a pesar del entusiasmo acerca de esta inesperada eficacia de la ketamina, su uso generalizado como un antidepresivo de acción rápida en la práctica clínica cotidiana está claramente limitada por su potencial de abuso, así como los posibles efectos psicotomiméticos de la ketamina. Algunas hipótesis sugieren que el bloqueo de ésta sobre los receptores NMDA en reposo podría desactivar la cinasa del factor de elongación eucariótico 2 (eEF2), lo que resultaría en una disminución de la fosforilación del mismo y a una liberalización del proceso de traslación proteico dendrítico, lo cual contribuye a los mecanismos de plasticidad sináptica que median los efectos a largo plazo de la ketamina; en concreto, podría potenciarse la sinaptogénesis y la inversión de los efectos negativos del estrés y la depresión crónica, particularmente dentro de la corteza prefrontal (Abdallah, 2016).

La tianeptina parece jugar un complejo papel en la interrelación de diversos sistemas de neurotransmisores, facilitando la restauración de la neuroplasticidad del sistema límbico y revirtiendo la alteración de la transmisión glutamatérgica inducida por el estrés bioquímico neurológico, que parecen jugar un papel central en las funciones perturbadas en los estados deprimidos. En este sentido, la modificación de los mecanismos glutamatérgicos por la tianeptina – a través de mecanismos aún no bien conocidos – podría justificar su actividad frente a la influencia negativa de la neurogénesis en el hipocampo en estado de estrés crónico, de la proliferación celular y del remodelado dendrítico, todos los cuales se encuentran profundamente alterados en los estados depresivos. De acuerdo con ello, la tieneptina podría ayudar a normalizar la función sináptica glutamatérgica, determinante para un correcto funcionamiento afectivo.

En definitiva, todos estos cambios adaptativos intracelulares mencionados, consecuentes al mantenimiento de niveles elevados de neurotransmisores en la hendidura sináptica y a la estimulación/modulación de sus receptores específicos, pueden representar lugares posreceptoriales comunes de actuación de los diversos antidepresivos, pero, a su vez, pueden marcar las diferencias observadas entre ellos, tanto desde el punto de vista terapéutico, como del de sus efectos adversos.

Además de la necesidad de adaptación para el aprendizaje y la memoria, todos los fenómenos relacionados con el estado de ánimo (humor), la afectividad y las emociones son fenómenos complejos que requieren la plasticidad de los circuitos neuronales. La base neurobiológica de esta capacidad para adaptarse abarca una plétora de mecanismos celulares y moleculares que se engloban dentro del término de neuroplasticidad, entre los que cabe citar la regulación genética, los cambios en las cascadas de señales intraneuronales comentados, la modificación del número de sinapsis, las variaciones en la liberación de neurotransmisores, el remodelado y arquitectura de axones y dendritas y, en algunas áreas del SNC, la generación de neuronas nuevas. En general, podemos considerar una serie de factores agresivos – cortisol, aminoácidos excitatorios, inflamación –, que se contraponen a otros protectores – factores neurotróficos – y que, en caso de desequilibrio, pueden inducir la depresión. De acuerdo con ello, el objetivo farmacológico de los antidepresivos sería restaurar los daños ocasionados por estos factores.

6.3.2. Efectos terapéuticos

El principal efecto psicotrópico de estos agentes es su capacidad para recuperar el humor del paciente deprimido. Los antidepresivos tricíclicos, al contrario que los IMAO, no pueden ser considerados como estimulantes, ya que su administración de forma aguda no provoca euforia ni estimulación psíquica, sino que, por el contrario, suelen inducir habitualmente sueño y producen cansancio, torpeza e inseguridad en bipedestación; si la medicación se toma durante varios días, el individuo presenta dificultad de concentración y de pensamiento. En el paciente deprimido, estos efectos iniciales van desapareciendo para, al cabo de aproximadamente 2-4 semanas (en algunos casos, hasta 6 semanas), dejar paso al efecto antidepresivo. Tras este periodo de latencia, empieza a ceder la depresión, mejorando el estado de ánimo paulatinamente, así como los trastornos del sueño y del apetito, al igual que las ideas de culpa y suicidio. Este es considerado el principal motivo de la falta de adherencia a los tratamientos antidepresivos que, llega a afectar a casi tres de cada cuatro pacientes. Por ello, la superación de la fase de latencia – en la que la respuesta es débil o está ausente, pero no así la mayor parte de los efectos adversos – es vital para alcanzar el objetivo terapéutico.

Además del efecto esencial antidepresivo, estos fármacos presentan propiedades ansiolíticas o desinhibidoras de la motricidad que, en este caso, a veces sí se manifiestan desde los primeros días del tratamiento. La desinhibición de la motricidad antes que la recuperación del estado de humor puede ser un importante factor de riesgo en pacientes depresivos con ideación suicida. Por su parte, el efecto sedante que presentan algunos antidepresivos es achacable, básicamente, al bloqueo de los receptores adrenérgicos α1 centrales e histaminérgicos H1; algunos antidepresivos, como la amitriptilina, la amoxapina, la clomipramina o la trazodona, poseen una capacidad antagonista de estos receptores muy considerable. Entre los nuevos antidepresivos, solamente la mirtazapina está dotada de una relativa capacidad bloqueante de los receptores H1, por lo que la sedación y la somnolencia se encuentran entre sus efectos adversos más importantes.

Las acciones vegetativas que exhiben ciertos antidepresivos (ADT, ISRS y algunos modernos antidepresivos), así como los efectos cardiovasculares, son achacables a su capacidad para bloquear receptores α-adrenérgicos y colinérgicos (M), así como el transportador de noradrenalina. Estas acciones se traducen en efectos secundarios, como sequedad de boca, estreñimiento, visión borrosa, retención urinaria, ortostatismos, taquicardias reflejas, etc., por lo que serán abordadas posteriormente. Aunque los IMAO carecen de afinidad por estos receptores, también pueden ocasionar efectos parecidos, sin que se conozca perfectamente su mecanismo. La hipotensión ortostática puede ser achacable a la inhibición de la liberación de NA o a la estimulación de receptores adrenérgicos α2 centrales. Por su parte, la sudoración es consecuente con la estimulación noradrenérgica de los receptores α presentes en células apocrinas.

Los antidepresivos están indicados en trastornos afectivos unipolares, particularmente la depresión mayor, lo que constituye su indicación principal, no sólo como tratamiento curativo, sino también profiláctico, para evitar o distanciar la aparición de una nueva fase depresiva o disminuir su intensidad. En la depresión mayor resultan eficaces – globalmente – en el 70% de los pacientes, por lo que, en el 30% restante, es necesario cambiar el antidepresivo o recurrir a otras alternativas, incluyendo la combinación entre varios fármacos o con psicoterapia.

6.3.3. Interacciones de los antidepresivos

La mayor parte de las interacciones farmacocinéticas en las que se ven involucrados los antidepresivos son debidas bien a la inhibición de las enzimas metabolizadores hepáticas o al desplazamiento en la fijación de proteínas plasmáticas. Entre las enzimas del citocromo P450 más importantes, con respecto al metabolismo de los antidepresivos, cabe mencionar al CYP2D6, CYP1A2 y las subfamilias CYP2C y CYP3A (Tabla 3); además, los antidepresivos son, en líneas generales, potentes inhibidores de diferentes enzimas de esta familia, lo que puede redundar en potenciales interacciones con otros fármacos. En definitiva, la mayoría de los antidepresivos son capaces de afectar o de ser afectados por numerosos fármacos.

Por lo que se refiere a las interacciones farmacodinámicas, son particularmente numerosas en el caso de los antidepresivos tricíclicos (ADT), habida cuenta de su falta de selectividad hacia los diversos tipos de receptores. Por ejemplo, destaca la acción anticolinérgica, que incrementa marcadamente los efectos centrales y periféricos de otros medicamentos dotados de esta actividad (antihistamínicos de primera generación, ciertos antiparkinsonianos, determinadas fenotiazinas, etc.), así como la acción neurodepresora central, hecho que potencia los efectos del alcohol y de otros depresores funcionales del SNC.

Es preciso mencionar la potenciación por los ISRS de los efectos extrapiramidales inducidos por antipsicóticos o psicoestimulantes, así como el temblor inducido por litio, las interacciones con otros fármacos serotonérgicos, sobre todo con IMAO, aunque también, en menor medida, con triptófano y opiáceos, y la potenciación de los efectos depresores centrales del alcohol. En este último caso, puede aparecer somnolencia, empeoramiento del funcionalismo psicomotor, depresión respiratoria, coma e incluso la muerte.

Las interacciones farmacodinámicas más peligrosas son las que involucran a los IMAO, lo que ayuda a explicar por qué el uso de este tipo de fármacos ha ido decayendo hasta convertirse en marginal. Estos agentes ocasionan un incremento notable de los niveles intraneuronales de noradrenalina y serotonina, con lo que la administración de un simpaticomimético de acción indirecta (tiramina, anfetamina, etc.) puede producir una crisis hipertensiva de consecuencias fatales. Una situación similar a la descrita puede aparecer si se ingieren alimentos muy ricos en tiramina (quesos curados, vinos generosos, etc.). Por otro lado, su asociación con otros antidepresivos de corte serotonérgico puede ocasionar la aparición de un síndrome serotonérgico central, que cursa con un estado de confusión, agitación, hipertermia, hiperreflexia, modificaciones de la presión arterial, náuseas, vómitos, diarrea, temblor, incoordinación motora e, incluso, la muerte. En casos de pacientes tratados con ISRS, no sólo está contraindicada su asociación con IMAO, sino que son precisas de 1 a 2 semanas de lavado (suspensión del tratamiento) antes de iniciar un cambio de tratamiento. Con respecto a la fluoxetina, este periodo de lavado debe alargarse hasta 5 semanas, con objeto de asegurarse de que su metabolito, la norfluoxetina, haya sido completamente eliminado.

En definitiva, dada la complejidad y el elevado número de interacciones clínicamente relevantes, es aconsejable su consulta en bases de datos específicas, tales como la contenida en Bot PLUS.

Algunos datos preliminares han sugerido que el uso conjunto de fármacos antidepresivos y de antiinflamatorios no esteroídicos (AINE) podría incrementar la posibilidad de que se produzcan hemorragias cerebrales. Un estudio de carácter nacional desarrollado a partir de bases de datos sanitarias y demográficas de Corea del Sur entre el 1 de enero de 2009 y el 31 de diciembre de 2013, permitió detectar a los pacientes que comenzaron a recibir antidepresivos por primera vez (fecha índice) sin antecedentes de haber recibido una prescripción de antidepresivos durante el año anterior, excluyéndose a aquellos que habían sido diagnosticados con enfermedades cerebrovasculares durante el año anterior; la cohorte utilizada en el análisis incluyó 4.145.226 personas. Los resultados mostraron que el riesgo de hemorragia intracraneal a los 30 días durante todo el período de estudio fue un 60% mayor para el uso combinado de antidepresivos y antiinflamatorios no esteroideos que para el uso de antidepresivos sin AINE, aunque no se encontraron diferencias estadísticamente significativas en el riesgo de hemorragia intracraneal entre las clases de fármacos antidepresivos (Shin, 2015).

6.3.4. Reacciones adversas de los antidepresivos

La actividad farmacodinámica de los antidepresivos no sólo condiciona el efecto terapéutico de los mismos, sino que, como se recoge en la Tabla 4, también determina el diferente perfil de efectos adversos observado con cada uno de ellos.

La prevalencia de efectos adversos significativos con los antidepresivos tricíclicos (ADT) obliga a un 5% de los pacientes a suspender o disminuir la medicación, destacando, en este sentido, el efectos anticolinérgico, que origina estreñimiento o sequedad de boca y, en sujetos predispuestos, retención urinaria, trastornos de la acomodación visual o crisis de glaucoma. Estos efectos contraindican su administración en caso de glaucoma de ángulo estrecho, prostatismo, así como situaciones de riesgo para el íleo paralítico. A nivel central, puede favorecer la aparición de trastornos de la memoria, manifestados en forma de bloqueo de la palabra, confusión y delirio, especialmente en el anciano. En su toxicidad cardiaca intervienen también, aunque no de forma exclusiva, sus propiedades antimuscarínicas. Así, a dosis terapéuticas, puede observarse una ligera taquicardia sinusal, en la que, asimismo, intervienen, de forma refleja, el bloqueo α-adrenérgico y el bloqueo de la recaptación de NA. Su administración puede conducir a modificaciones electrocardiográficas, como prolongación de los espacios PR, QRS y QT. El bloqueo de los receptores α-adrenérgicos es, en parte, responsable de la hipotensión ortostática producida por los ADT. Este efecto adverso es muy frecuente (entre un 5 y un 24% de los pacientes, según algunas estadísticas).

La sedación es un efecto adverso de muchos ADT, que guarda relación con el bloqueo de receptores α1 y H1 centrales. Otro efecto adverso observado con los ADT, en tratamientos prolongados, es el aumento de peso, que conlleva, en un gran número de pacientes, el incumplimiento terapéutico. Este efecto se relaciona parcialmente con el bloqueo de receptores H1 y se manifiesta particularmente por una excesiva apetencia por los alimentos hidrocarbonados. Probablemente como consecuencia del bloqueo de la captación de noradrenalina (NA), pueden producirse manifestaciones simpaticomiméticas centrales, tales como agitación e insomnio y, con más frecuencia, temblor, que responde bien al tratamiento con betabloqueantes. En ocasiones, trastornos en la función sexual, con disminución de la libido, impotencia, anorgasmia y eyaculación dolorosa, pueden ocurrir durante el tratamiento con ADT. Por otra parte, estos agentes y algunos antidepresivos de segunda generación, como la maprotilina, la amoxapina y el bupropión, disminuyen el umbral convulsivo, siendo este efecto más manifiesto en casos de sobredosis.

Uno de los grandes problemas de la utilización de los ADT es su gran peligro cuando se ingieren en sobredosis. En este sentido, resulta paradójico que una enfermedad como la depresión, que se asocia a un elevado riesgo de suicidio, disponga de una terapia farmacológica que se pueda utilizar, en un momento dado, como herramienta autolítica. La sobredosis con ADT cursa con convulsiones, hipertensión, arritmias y otras alteraciones del electrocardiograma y coma, siendo la parada cardiaca la causa primaria de la muerte. Está claro, pues, que en el desarrollo de nuevos antidepresivos es de una gran prioridad la seguridad en sobredosis.

Los IMAO pueden producir un gran número de efectos indeseables, aunque destacan, por su mayor incidencia, los de tipo vegetativo: sequedad de boca, estreñimiento, visión borrosa, sudoración e hipotensión ortostática. Su posible toxicidad hepática (necrosis hepática e ictericia hepatocelular) obliga a un control regular de su función. En algunas ocasiones pueden aparecer parestesias debidas al déficit de piridoxina. Entre los efectos indeseables de menor frecuencia o gravedad se incluyen los siguientes: edemas faciales o maleolares, insomnio, irritabilidad, hiperreflexia, cefaleas, inhibición de la eyaculación, disminución de la libido, aumento de peso y, raramente, neuritis periférica. Finalmente, al igual que los ADT, pueden desencadenar la aparición de un cuadro hipomaniaco. Además, la sobredosis con IMAO, al igual que en el caso de los ADT, también puede ocasionar efectos fatales. A las 6-12 h de la ingesta masiva de IMAO aparece una rica sintomatología caracterizada por ansiedad, sudoración, cefaleas, taquipnea, taquicardia, temblor, etc., que puede evolucionar en forma de convulsiones, coma y parada cardiaca. Dosis de 4-6 mg/kg pueden ser mortales.

Los antidepresivos de más reciente introducción, particularmente los ISRS, se caracterizan por una mayor “limpieza bioquímica”, debido a la escasa afinidad que exhiben por los receptores colinérgicos, adrenérgicos e histaminérgicos centrales y periféricos. La mayor parte de los efectos adversos de los ISRS suele ser de naturaleza leve y transitoria y se debe a la hiperestimulación de los receptores 5-HT pre- y postsinápticos, de la serotonina como consecuencia del incremento de la concentración de ésta en la hendidura sináptica. Así, el estímulo de los receptores 5-HT2 es el responsable del efecto ansiogénico inicial y el de los receptores 5-HT3 de las náuseas y los vómitos. No obstante, los efectos secundarios más habituales (náuseas, vómitos, diarrea, agitación, insomnio, etc.) tienden a disminuir o desaparecer con su uso continuado, debido a la desensibilización que producen de los diversos receptores 5-HT. Además, la incidencia y gravedad de muchos de los efectos adversos son proporcionales a las dosis administradas. A diferencia de los ADT, los ISRS son muy seguros en sobredosis.

Existen 3 categorías de efectos adversos originados por los ISRS: de tipo nervioso central, gastrointestinales y disfunciones sexuales. Los efectos adversos por hiperactivación del SNC suelen ser nerviosismo y/o ansiedad, insomnio, temblor, sedación o, más raramente, acatisia. Los efectos adversos gastrointestinales, como las náuseas y los vómitos, se deben a una sobreestimulación serotonérgica de los receptores 5-HT3 del tracto gastrointestinal. Las disfunciones sexuales más frecuentes con los ISRS (1,9-15,5% en ensayos clínicos) son la anorgasmia y la disminución de la libido. Estos efectos adversos pueden estar mediados por el estímulo de receptores 5-HT2A. Entre los efectos adversos catalogados como raros (aunque algunos de ellos son realmente peligrosos) se encuentran los efectos extrapiramidales – por inhibición secundaria del funcionalismo dopaminérgico –, el síndrome de secreción inadecuada de hormona antidiurética, mediado por receptores 5-HT2A/2C, erupciones y exantemas cutáneos, discrasias sanguíneas (leucopenia, agranulocitosis) y el síndrome serotonérgico. Este último es más frecuente en casos de coadministración con otros antidepresivos como ADT o IMAO y se caracteriza por un estado de confusión, delirio, sudoración, rigidez muscular, hipertermia e, incluso, la muerte.

A pesar de las similitudes existentes, hay, no obstante, pequeñas diferencias en el tipo de efecto adverso más frecuentemente observado con cada agente ISRS. Así, la fluoxetina se asocia más con nerviosismo y cefaleas; la fluvoxamina con náuseas, vértigos o somnolencia; la paroxetina, por su mayor afinidad por receptores colinérgicos, con sedación y estreñimiento, además de con disfunciones sexuales, astenia o mareos; la sertralina con temblores, sequedad de boca, diarrea e insomnio; y el citalopram con vómitos y sudoración.

Un efecto adverso frecuente observado con la venlafaxina lo constituyen las náuseas. Éstas parecen ser debidas al efecto inhibidor de la recaptación de 5-HT, observado también con los ISRS, aunque en menor medida, y se ven incrementadas por la inhibición de la recaptación de NA producida por la venlafaxina. Este perfil es similar al aportado por la duloxetina. La incidencia e intensidad de este efecto adverso se han visto minimizadas con la formulación retard de la venlafaxina. La sequedad de boca y, en menor proporción, el estreñimiento son fenómenos comunes con los nuevos antidepresivos, pese a no bloquear receptores muscarínicos. La sequedad de boca es más frecuente con la mirtazapina y la venlafaxina, mientras que el estreñimiento se presenta, casi por igual, con los 4 nuevos antidepresivos.

La somnolencia y la fatiga son fenómenos que aparecen con la mirtazapina, mientras que el insomnio y la sudoración son efectos presentes con la reboxetina y la venlafaxina. El incremento de peso y aumento del apetito, junto con la somnolencia comentada en el caso de la mirtazapina, se deben, probablemente, a su muy potente capacidad de bloqueo de receptores H1. Menos frecuente, pero de necesario control, es el incremento tensional observado con la venlafaxina, que es dependiente de la dosis y la edad, aunque se muestra con menos frecuencia en el preparado de absorción retardada. La reboxetina puede provocar un incremento de la frecuencia cardiaca, menos frecuente en tratamiento crónico, que no se acompaña de anomalías electrocardiográficas, pero no ocasiona efectos gastrointestinales ni disfunciones sexuales. La mirtazapina se ha asociado con casos raros de neutropenia, por lo que se recomienda que se suspenda su tratamiento en caso de aparecer alguna infección en pacientes con un recuento bajo de leucocitos. Sin embargo, carece de efectos sobre la función sexual.

La agomelatina presenta un perfil de tolerabilidad completamente diferente al de los anteriores antidepresivos, dadas sus propiedades farmacodinámicas. Este antidepresivo no se asocia con la aparición de insomnio, disfunciones sexuales o alteraciones cardiovasculares, como modificaciones de la frecuencia cardiaca o de la presión arterial, siendo sus efectos adversos más frecuentes los mareos, las cefaleas, el dolor abdominal o la diarrea, aunque su incidencia se asimila, en los ensayos clínicos, a la del placebo.

Desde el punto de vista de la seguridad clínica, la tianeptina parece ser razonablemente bien tolerada, asociándose a eventos adversos frecuentes aunque en general leves y transitorios, que no suelen requerir la suspensión del tratamiento. Los más comunes, descritos en el 1-10% de los pacientes son: anorexia, pesadillas, insomnio, somnolencia, mareos, cefalea, vértigo, temblor alteraciones visuales (diplopía), taquicardia, palpitaciones, dolor torácico, sofocos, disnea, sequedad de boca, estreñimiento, dolor abdominal, náusea, vómitos, dispepsia, diarrea, flatulencia, pirosis, dolor de espalda, mialgia, astenia. Está contraindicado su uso conjunto con antidepresivos IMAO, debido al riesgo de interacciones clínicamente muy relevantes (potencialmente mortales).

Desde el punto de vista de la seguridad, la vortioxetina presenta un perfil toxicológico relativamente benigno, equiparable al de los agentes antidepresivos inhibidores de la recaptación de serotonina y/o noradrenalina, con eventos adversos leves o moderados, de corta duración y mayoritariamente producidos durante las dos primeras semanas de tratamiento, con predominio de los gastrointestinales (especialmente en las mujeres). En general, con las dosis autorizadas (5-20 mg/día), los eventos adversos más comunes fueron las náuseas, que afectan a un tercio de los pacientes (más o menos como duloxetina y venlafaxina); también se han descrito con frecuencia (>10%) cefalea, mareo, diarrea o estreñimiento, y vómitos. Con menos frecuencia se han descrito pesadillas o sueños anómalos, anorexia y prurito. Como ocurre con otros antidepresivos relacionados, es frecuente la aparición de acontecimientos adversos de naturaleza sexual (disminución de la libido, retardo en la eyaculación, disfunción eréctil en varones, etc.), con una frecuencia del 38% (48% con duloxetina y 32% con placebo). Por lo que respecta a la aparición de ideas suicidas – frecuentes entre los pacientes deprimidos – la incidencia descrita en los ensayos clínicos controlados con placebo y controladores activos es del orden del 0,5%, prácticamente igual que con placebo; aunque se ha reportado tasas sustancialmente mayores (en torno al 10%) en estudios abiertos, también ocurre lo mismo con placebo (12%). La frecuencia de eventos adversos intensos (severos) emergentes durante el tratamiento fue del 0-1,6% (en orden creciente con las dosis) vs. 0,9-3,7% con placebo. Los porcentajes de pacientes que suspendieron el tratamiento por este motivo fueron del 4,1-7,8% con vortioxetina, del 8,8% con duloxetina y del 3,6% con placebo.

6.4. eLECCIÓN DEL TRATAMIENTO ANTIDEPRESIVO

Como se ha indicado, el objetivo terapéutico es suprimir todos los signos y síntomas del episodio depresivo en curso, restaurando la funcionalidad psicosocial y ocupacional. Esta fase abarca las primeras semanas de tratamiento, hasta que el paciente alcanza una respuesta clínica significativa, que usualmente es de al menos un 40-60% de mejoría en los síntomas. Se considera que aproximadamente las dos terceras partes de los pacientes con depresión responden aceptablemente al tratamiento con antidepresivos. Un tercio tiene una respuesta gradual y suele manifestarse entre la segunda y la sexta semana del inicio del tratamiento, mientras que el otro tercio tiene una respuesta más lenta, parcial o con síntomas residuales que sugieren replantearse el tratamiento aumentando la dosis o añadiendo algún otro fármaco (ansiolítico, antipsicótico, etc.). Finalmente, otro tercio de los pacientes no tiene ninguna respuesta al tratamiento inicial, lo que obliga a un cambio del antidepresivo. En términos estrictos, no se puede hablar de falta de respuesta o resistencia al tratamiento antidepresivo hasta transcurridas 8 semanas de tratamiento y habiéndose alcanzado la dosis máxima del fármaco utilizado.

Una reciente revisión sistemática (MacQueen, 2016) ha evaluado críticamente las guías de práctica clínica (GPC) para el tratamiento de adultos con trastorno depresivo mayor, distimia o depresión subumbral o menor, en relación con las recomendaciones para tratar una respuesta inadecuada al tratamiento de primera línea con antidepresivos inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS). En concreto, se seleccionaron 21 guías de práctica clínica aplicables a adultos en los centros de atención primaria y en cinco de ellos se consideraban pacientes con distimia o con depresión menor o subliminal. El análisis determinó que en ninguna de la estas guías de práctica clínica se proporcionaba recomendaciones para los pacientes que no responden a la primera línea de tratamiento con ISRS. De hecho, para los adultos con trastorno depresivo mayor, la mayoría de las GPC no definen una “respuesta inadecuada” ni proporcionan sugerencias específicas con respecto a la forma de elegir los medicamentos alternativos al cambiar a otro antidepresivo y existe variabilidad entre las distintas GPC en sus recomendaciones sobre las estrategias de combinación de antidepresivos.

En la depresión leve parece conveniente emplear inicialmente estrategias no farmacológicas, fundamentalmente la psicoterapia. El empleo de antidepresivos debe reservarse para los casos de fracaso de la psicoterapia, cuando la depresión se acompaña de problemas psicológicos o médicos, así como cuando existe una historia previa de depresión moderada o grave. En depresión moderada, los datos de eficacia existentes parecen más consistentes que en la depresión leve. En este sentido, en diversos ensayos clínicos se han observado mayores tasas de respuesta y remisión, frente a placebo, con escitalopram y citalopram a dosis altas (20 y 40 mg, respectivamente), así como con duloxetina a dosis más altas que las actualmente recomendadas. Asimismo, tanto la paroxetina como la reboxetina y la venlafaxina de liberación prolongada también han presentado eficacia clínica y tasas de remisión superiores al placebo. En la depresión grave, la tasa de respuesta de los ISRS frente a placebo es superior; sin embargo, presentan unas tasas de remisión más débiles. Para la reboxetina, las tasas de respuesta fueron superiores a placebo y demostró tasas de remisión similares a fluoxetina o imipramina.

Cualquier clasificación en grupos debe ser considerada como meramente orientativa, ya que, en realidad, no puede establecerse una pauta bioquímica única (un marcador biológico exclusivo) que se relacione explícitamente con la actividad antidepresiva (ni con la ansiolítica, manifestada en algunos antidepresivos). Sin embargo, se han descrito cuadros depresivos relacionados con un déficit funcional serotonérgico, que cursa con ánimo deprimido, ansiedad, crisis de pánico, fobias, obsesiones-compulsiones y bulimia, y otros que guardan relación con un déficit noradrenérgico, caracterizado por ánimo deprimido, déficits cognitivos (atención, memoria de trabajo y velocidad de procesamiento de la información), inhibición psicomotriz, cansancio y apatía. Cuando estos cuadros son muy claros, se podría intentar de inicio abordar el tratamiento deficitario serotonérgico con potenciadores de estos mecanismos, por ejemplo, ISRS (fluoxetina, paroxetina, etc.) y, por el contrario, en caso de déficit noradrenérgico se podría iniciar el tratamiento con un inhibidor de la recaptación de NA (IRNA) como, por ejemplo, reboxetina. No obstante, se ha observado que estas vías se estimulan mutuamente, lo que dificulta predecir la eficacia específica a través del mecanismo de acción de cada fármaco

La tolerabilidad de los efectos secundarios es otro criterio, con seguridad más empleado que el del mecanismo de acción, para la elección del antidepresivo. Los ISRS y algunos otros antidepresivos, tales como venlafaxina, mirtazapina, reboxetina y agomelatina, pueden tener el mejor perfil de seguridad y se toleran generalmente mejor, por lo que suelen ser los agentes de primera elección en el tratamiento de la depresión leve y moderada. En general, los ADT son peor tolerados y tienen un mayor riesgo de provocar toxicidad que el resto. Igualmente, para la elección del antidepresivo se debe considerar la posibilidad de interacciones con otros fármacos. En muchas ocasiones nos encontramos con una más que abundante polifarmacia, motivada por una amplia comorbilidad, y tener en consideración el medicamento más adecuado por presentar menor riesgo de interacciones es importante. El comportamiento de los antidepresivos como sustratos o inhibidores de las enzimas del CYP450 se describe en el capítulo 14, “Fármacos antidepresivos”. Casi todos los antidepresivos, con la excepción de la agomelatina, van a inhibir en mayor o menor medida la enzima CYP2D6, mientras que los ISRS, con la excepción del escitalopram, inhiben además otras enzimas como CYP3A4, CYP1A2, CYP2C9 o CYP2C19.

Los ADT se han relacionado con un mayor riesgo general de problemas cardiovasculares (mortalidad, cirugía coronaria, infarto de miocardio, insuficiencia cardiaca), achacados a su capacidad de bloquear los canales de sodio. El riesgo de arritmias es mayor con los ADT, la trazodona y la venlafaxina, por su capacidad de bloqueo de los canales de sodio y el canal rápido de potasio. Existen datos bibliográficos de que los ISRS, la mirtazapina y el bupropión no están implicados en estos problemas, por lo que son preferibles en estos pacientes. Asimismo, el riesgo de infarto de miocardio es mayor con los ADT, por lo que los ISRS, que poseen propiedades antiagregantes plaquetarias, son preferibles. Algunos antidepresivos aumentan la presión arterial, como los ADT, la venlafaxina, la desvenlafaxina, la duloxetina, la reboxetina y el bupropión, ya que todos ellos inhiben la recaptación de NA, por lo que las alternativas pasan por el empleo de ISRS o agomelatina, que no modifican la presión arterial. De igual forma, los efectos anticolinérgicos de los ADT desaconsejan su uso, además de en los casos de cardiopatía comentados, en los pacientes con glaucoma, síndrome prostático o estreñimiento crónico.

Por otra parte, muchos antidepresivos presentan un perfil endocrino-metabólico desfavorable, con alteraciones del control de la glucemia, del perfil lipídico e incremento ponderal (ADT, paroxetina, mirtazapina). En casos de pacientes predispuestos, el empleo de fluoxetina, bupropión o agomelatina parece de utilidad. Uno de los motivos por los que muchos pacientes abandonan la medicación es por la inducción de efectos adversos sexuales. Éste es un fenómeno característico de los antidepresivos que potencian el funcionalismo serotonérgico, como los ISRS. Los fármacos que han demostrado una mejor tolerabilidad desde el punto de vista sexual son el bupropión y la agomelatina.

En pacientes epilépticos, el tratamiento de la depresión puede ser beneficioso con dosis terapéuticas de ISRS o mirtazapina. Sin embargo, en estos pacientes deben evitarse clomipramina, maprotilina, bupropión y venlafaxina, sobre todo a dosis altas. La existencia de patología psiquiátrica comórbida puede decantar la elección del antidepresivo. Así, en el caso de un trastorno obsesivo-compulsivo (TOC) o un trastorno de angustia, los ISRS y la clomipramina, un ADT preferentemente serotonérgico, pueden ser los agentes de primera elección. Igualmente, en el caso de bulimia nerviosa, existe mayor experiencia con la fluoxetina. En pacientes con demencia, se deben evitar los ADT por su efecto anticolinérgico. La trazodona, un antidepresivo empleado por sus propiedades inductoras de sueño, puede ser empleado cuando existe una depresión concomitante

6.4.1. Tratamiento antidepresivo y riesgo de suicidio

El tratamiento farmacológico de la conducta suicida debe dirigirse tanto frente a la patología subyacente, como frente a aquellos síntomas que puedan actuar como factores de riesgo adicional (ansiedad, insomnio, impulsividad…). No obstante, dado que hasta el 90% de los cuadros de suicidio se relacionan con patologías psiquiátricas, los datos disponibles específicamente relacionados con la prevención y tratamiento de las conductas suicidas, se refieren fundamentalmente a fármacos antidepresivos y antipsicóticos. En este sentido, puede anticiparse que en adultos con cuadros depresivos que presentan ideación suicida se recomienda preferentemente el tratamiento con antidepresivos del grupo inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS). El litio es recomendado como tratamiento de elección en pacientes adultos con trastorno bipolar que presentan conducta suicida. Entre los antipsicóticos se recomienda el uso de clozapina en el tratamiento de pacientes adultos con esquizofrenia o trastornos esquizoafectivos y con alto riesgo de conducta suicida.

Se considera que la acción sobre el sistema serotonérgico de los ISRS reduce la impulsividad y la agresividad, habitualmente ligadas a la conducta suicida, produciendo una disminución de la ideación y de la conducta suicidas; sin embargo, la mayoría de los estudios clínicos sobre los que se fundamentan estos argumentos son de corta duración (de semanas a pocos meses). No obstante, en apoyo de la utilización de antidepresivos ISRS – la fluoxetina es el más ampliamente estudiado – en prevención de la conducta suicida, los datos provenientes de autopsias indica que la depresión podría haber sido tratada de forma insuficiente en las víctimas de suicidio, lo que se evidencia por la baja frecuencia con que se detectan antidepresivos en la sangre de los pacientes con conducta suicida.

La estrecha relación entre depresión y suicidio, además de la eficacia y seguridad de los nuevos antidepresivos, apoyaría su uso en pacientes con trastorno depresivo mayor y potencial riesgo suicida, incluyendo su uso prolongado en pacientes con trastorno depresivo recurrente. Además, la mejora del diagnóstico y del tratamiento de la depresión se ha relacionado positivamente con un descenso de la tasa de suicidios consumados, especialmente en mujeres (Sakinofsky, 2007). Igualmente, en pacientes mayores de 60 años con depresión mayor e ideación suicida, el seguimiento mantenido y el tratamiento con terapia combinada de antidepresivos terapias interpersonales, reduce la ideación suicida y aumenta las tasas de remisión de la depresión a largo plazo (Alexopoulos, 2009). Sin embargo, la combinación de psicoterapia (TCC) con fluoxetina no parece mejorar los resultados obtenidos con ésta en adolescentes afectados por cuadros depresivos (Goodyer, 2008).

Desde hace más de dos décadas se viene cuestionando la utilización de los antidepresivos ISRS precisamente por la posibilidad planteada por algunos investigadores de que estos fármacos se asocien con un aumento de la incidencia de ideación y conducta suicidas en la infancia y adolescencia. Tras varios informes, la Agencia Europea de Medicamentos (European Medicines Agency, EMA), concluyó que el balance beneficio/riesgo era favorable para el uso de fluoxetina en la depresión infanto-juvenil. Conviene, en este sentido, tener en cuenta que los adolescentes con depresión presentan con bastante frecuencia ideaciones suicidas con anterioridad a cualquier tratamiento y, por ello, es fácil confundir los efectos del tratamiento antidepresivo con los de la propia depresión (Bridge, 2005).

No obstante, es importante tener en cuenta que el tratamiento farmacológico de la depresión tiene una tasa muy baja de adherencia; por ello, es muy difícil establecer una relación entre el uso de antidepresivos y la incidencia de ideaciones suicidas, ya que en muchos casos estas últimas podrían surgir precisamente por un uso inadecuado y, especialmente, por la falta de adherencia terapéutica de los propios fármacos antidepresivos.

Con el fin de estudiar el riesgo potencial de suicidio entre los pacientes usuarios de los antidepresivos inhibidores selectivos de serotonina y de adrenalina, se realizó una amplia revisión con metanálisis de 70 ensayos clínicos que incluían a 18.526 pacientes (Sharma, 2016). Los resultados mostraron que en los pacientes adultos la tasa de riesgo de suicidio no aumentaba de forma significativa, ni la de agresividad; sin embargo, para niños y adolescentes, sí se apreció un significativos aumento, tanto para el riesgo de suicidio (+139%) como para el de agresividad (+172%). Es decir, en adultos no hubo un aumento significativo, mientras que en niños y adolescentes el riesgo de suicidio y agresión se multiplicó por más de dos.

6.4.2. Eficacia de los antidepresivos en niños y adolescentes

A pesar de que el trastorno depresivo mayor es uno de los cuadros patológicos mentales más comunes en niños y adolescentes, sigue habiendo mucha controversia sobre si se deben realizar intervenciones farmacológicas en esta población y qué medicamento es el considerado como primera línea. Una reciente revisión (Cipriani, 2016), con su correspondiente metanálisis, ha estudiado los estudios clínicos con antidepresivos y controlados con placebo para el trastorno depresivo mayor en niños y jóvenes. Se incluyeron estudios de amitriptilina, citalopram, clomipramina, desipramina, duloxetina, escitalopram, fluoxetina, imipramina, mirtazapina, nefazodona, nortriptilina, paroxetina, sertralina y venlafaxina, excluyéndose los estudios en los que se habían reclutado participantes con depresión resistente al tratamiento, con una duración del tratamiento de menos de 4 semanas o con un tamaño total de la muestra de menos de diez pacientes. Las variables primarias fueron el cambio en los síntomas depresivos (eficacia) y las interrupciones del tratamiento debidas a eventos adversos (tolerabilidad).

En total, se seleccionaron – de acuerdo con los criterios de partida – un total de 34 estudios, incluyendo 5.260 participantes y 14 tratamientos antidepresivos. En relación a la eficacia, solamente la fluoxetina fue más eficaz que el placebo de forma estadísticamente significativa. En cuanto a la seguridad, la fluoxetina fue mejor tolerada que la duloxetina y la imipramina. Los pacientes que recibieron imipramina, venlafaxina y duloxetina tuvieron más interrupciones debidas a eventos adversos que los que recibieron placebo. En definitiva, al considerar el perfil riesgo-beneficio de los antidepresivos en el tratamiento agudo del trastorno depresivo mayor, estos fármacos no parecen ofrecer una clara ventaja para los niños y adolescentes. La fluoxetina es probablemente la mejor opción a considerar cuando se indica un tratamiento farmacológico en este tipo de pacientes.

6.4.3. Depresión en los cuidadores de pacientes críticos

Según se desprende de un reciente informe realizado en Canadá (Camerón, 2016), la mayoría de los pacientes que proporcionan cuidados sanitarios a pacientes gravemente enfermos presentan elevados niveles de síntomas depresivos, que persisten durante periodos prolongados e incluso se cronifican. Frecuentemente, los cuidadores de los pacientes gravemente enfermos o que han sobrevivido a críticas carecen de los apoyos necesarios para soportar el estrés y el exceso de trabajo que tales cuidados suponen, lo que se traduce habitualmente en un deterioro de la salud del propio cuidador.

Con el fin de determinar cuáles son las características del cuidador y de los pacientes en relación con los resultados de salud de los cuidadores durante el primer año después del alta del paciente desde una unidad de cuidados intensivos (UCI), se ha llevado a cabo un estudio en el que se inscribieron prospectivamente 280 cuidadores de los pacientes que habían recibido 7 o más días de ventilación mecánica en la UCI. Utilizando los datos de hospitales y cuestionarios auto-administrados, se recopiló información sobre las características del cuidador y del paciente, incluyendo los síntomas depresivos, bienestar psicológico, calidad de vida en salud, sensación de control sobre la vida y la capacidad de proporcionar atención en otras actividades. Las evaluaciones se produjeron una semana y 3, 6, y 12 meses después del alta de la UCI. La edad media de los cuidadores fue de 53 años; un 70% eran mujeres y el 61% estaban cuidando a su propio cónyuge.

Los resultados del estudio mostraron que un gran porcentaje de los cuidadores (un 67% inicialmente y un 43% al cabo de un año) reportaron altos niveles de síntomas depresivos. Tales síntomas disminuyeron con el tiempo, al menos parcialmente, en el 84% de los cuidadores, pero no lo hicieron en absoluto en el 16%. Las variables que se asociaron de forma significativa con peores resultados de salud mental en los cuidadores fueron la menor edad, un mayor efecto de la atención al paciente en otras actividades, menos apoyo social, menos sentido de control sobre la vida, y una menor evolución personal. Por su parte, no se observó ninguna variable de los pacientes que se relacionase específicamente con los resultados de los cuidadores.

6.4.4. ¿Depresión posparto… o preconceptiva?

La depresión perinatal es una prioridad de salud no demasiado bien atendida, pero que afecta a un 10-15% de las mujeres en los países desarrollados e incluso en mayor proporción en los países con bajos ingresos. Además de los efectos deletéreos sobre la madre, la depresión perinatal también es responsable de que sus hijos tengan, en general, más dificultades cognitivas, conductuales y emocionales y, en los entornos de bajos ingresos, la depresión perinatal se asocia con retraso del crecimiento y mayor incidencia de enfermedades orgánicas. A partir de los datos procedentes del Victorian Intergenerational Health Cohort Study (Australia) se estudió a 384 mujeres con 564 embarazos, de las cuales 253 (66%) tenían historial previo de problemas mentales durante la adolescencia y la juventud adulta (Patton, 2015). Los resultados mostraron que el 34% de las mujeres con historial previo de alteraciones mentales habían experimentado depresión perinatal, frente a un 8% de aquellas que carecían de dicho historial mental; en definitiva, el 85% de los embarazos con síntomas depresivos se produjo entre aquellas con historial de enfermedad mental previa.

Estos resultados sugieren abiertamente que los síntomas depresivos perinatales son precedidos en la mayoría de los casos por problemas de salud mental que comienzan antes del embarazo, en la adolescencia o la edad adulta. Las mujeres con antecedentes mentales persistentes antes del embarazo son un grupo de alto riesgo identificable, por lo que parece evidente la necesidad de prestar un mayor apoyo clínico a lo largo del periodo reproductivo de estas mujeres. Además, sería muy recomendable extender la intervención preventiva para la depresión perinatal al periodo previo a la concepción.

6.4.5. Recuperación y remisión de la depresión

Frente a los que ocurre con el término remisión de un episodio de trastorno depresivo mayor, para el que existe un consenso general en la literatura científica, no lo hay sobre la definición de recuperación. La importancia de estas definiciones es grande, en tanto que sobre ellas pivotan las variables clínicas de eficacia utilizadas en los ensayos clínicos en los que participan pacientes afectados por depresión.

Tras una amplia revisión de las definiciones de recuperación que se han utilizado en numerosos ensayos clínicos revisados por investigadores de la Emory University School of Medicine, de Atlanta (EstadosUnidos), han podido confirmar la inconsistencia de los umbrales de gravedad de los síntomas y de la duración de bienestar (Dunlop, 2012). Por este motivo, y para comprobar los efectos de la duración y el grado de recuperación de un episodio de trastorno depresivo mayor en el riesgo de recurrencia, y el impacto del mantenimiento del tratamiento antidepresivo en la recurrencia, dichos investigadores analizaron 258 pacientes de un ensayo aleatorizado y doblemente ciego de pacientes ambulatorios con trastorno depresivo mayor recurrente. Todos los pacientes habían respondido a un tratamiento de 8 meses y medio de venlafaxina de liberación prolongada y posteriormente fueron asignados aleatoriamente a recibir venlafaxina de liberación prolongada o placebo durante 2 fases consecutivas de mantenimiento de 12 meses.

Emplearon cuatro definiciones de recuperación diferentes para evaluar las tasas de recuperación y el tiempo hasta la recurrencia: (1) de 17 ítems de la Hamilton Depression Rating Scale (HAM-D17) con una puntuación total ≤ 3 y una duración ≥ 120 días, (2) con ≤ 3 y ≥ 56 días, (3) ≤ 7 y ≥ 120 días, y (4) ≤ 7 y ≥ 56 días. Los autores comprobaron que aquellas definiciones de recuperación con menor gravedad de los síntomas y la prolongación de los umbrales de duración se relacionaban con bajas tasas de recurrencia. En este sentido, los pacientes tratados con placebo fueron más propensos a tener una recaída que los pacientes con venlafaxina de liberación prolongada, con un riesgo medio que va desde 2,5 entre los pacientes que se recuperaron de los criterios más relajados (definición 4), a 5,3 entre los pacientes que se recuperaron de los criterios más estrictos (definición 1).

6.5. Consumo de antidepresivos en España

Según la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS,2015), el consumo extrahospitalario2 de antidepresivos en España pasó de 26,5 DHD (dosis diarias definidas – DDD – por 1.000 habitantes y día) en el año 2000, a 79,5 DHD en el año 2013, lo que supone un incremento del 200%. Según la AEMPS, el uso de los antidepresivos se ha incrementado en los últimos años en todos los países occidentales, siendo el consumo de antidepresivos en España similar a la media europea entre 2000 y 2007. El incremento del uso de los antidepresivos podría explicarse, según la AEMPS, por el aumento de la incidencia de trastornos del estado de ánimo, por la mayor detección diagnóstica por parte de los médicos de atención primaria, así como por la extensión de las indicaciones terapéuticas autorizadas para estos medicamentos.

Los datos actualizados de consumo correspondientes a 2016 y su variación en los dos últimos años (desde 2014) de los medicamentos antidepresivos dispensados en las farmacias españolas a través del Sistema Nacional de Salud (excluyendo, por tanto, a las dispensaciones correspondientes a las prescripciones médicas privadas y el consumo hospitalario) indican que en 2016 se dispensaron 38.067.629 de envases, lo que supone un incremento del 7,0% con respecto a dos años antes (2014). Agrupándolos según la clasificación terapéutica oficial (ATC), los principales datos de consumo son:

• Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (N06AB): 18.896.263 envases (+4,1% respecto de 2014); representan el 49,6% del total de envases dispensados de antidepresivos.
• Escitalopram: 4.568.542 (-1,8%).
• Sertralina: 4.620.587 (+19,1%).
• Paroxetina: 3.615.870 (+1,2%).
• Citalopram: 3.347.198 (+1,5%).
• Fluoxetina: 2.473.675 (0,0%).
• Fluvoxamina: 270.391 (-2,6%).
• Otros antidepresivos (N06AX): 15.564.690 (+11,4%); representan el 40,9% del total.
• Duloxetina: 3.715.626 (+4,6%).
• Venlafaxina: 3.526.324 (+0,6%).
• Mirtazapina: 2.889.501 (+11,2%).
• Trazodona: 2.638.424 (+17,5%).
• Desvenlafaxina: 1.154.615 (+101,7%).
• Bupropión: 562.423 (+11,0%).
• Agomelatina: 433.915 (-25,0%).
• Mianserina: 328.886 (-1,8%).
• Vortioxetina3: 213.935.
• Reboxetina: 67.215 (-10,8%).
• Tianeptina4: 33.826.
• Antidepresivos tricíclicos (N06AA): 3.600.884 (+4,8% respecto a 2014); representan el 9,5% del total.
• Amitriptilina: 2,597.333 (+10,8%).
• Clomipramina: 794.936 (+1,0%).
• Nortriptilina: 89.686 (+14,6%).
• Maprotilina: 61.818 (-61,5%).
• Imipramina: 35.344 (+31,5%).
• Doxepina: 17.378 (+8,2%).
• Trimipramina: 4.389 (-81,4%).
• Inhibidores de la monoamino oxidasa A (N06AG): Supusieron apenas el 0,02% del total.
• Moclobemida: 5.792 (+2,4%).

Por principio activo, los fármacos antidepresivos más prescritos y dispensados (más de un millón de envases) durante 2016 en el ámbito comunitario del Sistema Nacional de Salud, son:

• Sertralina: 4.620.587 (+19,1%), supone el 12,1% de todos los envases de antidepresivos.
• Escitalopram: 4.568.542 (-1,8%): 12,0%.
• Duloxetina: 3.715.626 (+4,6%): 9,8%.
• Paroxetina: 3.615.870 (+1,2%): 9,5%.
• Venlafaxina: 3.526.324 (+0,6%): 9,3%.
• Citalopram: 3.347.198 (+1,5%): 8,8%.
• Mirtazapina: 2.889.501 (+11,2%): 7,6%.
• Trazodona: 2.638.424 (+17,5%): 6,9%.
• Amitriptilina: 2,597.333 (+10,8%): 6,8%.
• Fluoxetina: 2.473.675 (0,0%): 6,5%.
• Desvenlafaxina: 1.154.615 (+101,7%): 3,0%.

Es decir, solo tres antidepresivos (sertralina, escitalopram y duloxetina) agrupan un tercio (33,9%) de todos los medicamentos antidepresivos dispensados en las farmacias españolas a través del SNS, y con dos más (paroxetina y venlafaxina) se supera la mitad (52,7%); los diez primeros suponen el 89,3% del total.

7. tratamientos no farmacológicos

7.1. Psicoterapia

La depresión puede ser tratada por psicoterapia o farmacoterapia o su combinación. Existe un debate en curso sobre si uno de estos enfoques es posiblemente superior. La evidencia clínica contrastada sugiere que la psicoterapia y la farmacoterapia son igualmente eficaces a corto plazo, pero la psicoterapia podría ser superior a largo plazo (Leichsenring, 2016).

Más habitual es la utilización combinada de ambos tipos de tratamiento. Un metanálisis (Karyotaki, 2016) examinó hasta qué punto la farmacoterapia combinada con la psicoterapia resulta en una respuesta diferente al tratamiento en comparación con la psicoterapia o farmacoterapia sola en adultos con depresión mayor a los seis meses o más. El análisis concluyó que en el tratamiento de fase aguda, la psicoterapia combinada con antidepresivos superó a los antidepresivos solos a partir de seis meses en pacientes con trastorno depresivo mayor; sin embargo, la terapia combinada dio como resultado una respuesta igual al tratamiento en comparación con la psicoterapia sola a partir de seis meses. En cuanto al tratamiento de mantenimiento, la psicoterapia de mantenimiento combinada con antidepresivos resultó en una mejor respuesta sostenida de tratamiento en comparación con los antidepresivos. En definitiva, la terapia combinada da como resultado un efecto duradero superior en comparación con los antidepresivos solos en pacientes con depresión mayor, mientras que la psicoterapia es una alternativa adecuada para el tratamiento combinado en la fase aguda

Aunque la utilización de un tratamiento de mantenimiento de al menos dos años con antidepresivos ha demostrado su utilidad preventiva de las recaídas o repeticiones depresivas, existe un creciente interés por conocer si dicho tratamiento podría ser sustituido o al menos reducido utilizando psicoterapia. La terapia cognitiva basada en la atención plena (TCAP) ha demostrado reducir el riesgo de recaída o recurrencia en comparación con la psicoterapia de atención habitual. En un estudio aleatorizado, ciego y de grupos paralelos (Kuyken, 2015), se reclutó a pacientes adultos con tres o más episodios depresivos previos y bajo tratamiento de mantenimiento con antidepresivos de mantenimiento, objeto de las prácticas generales de atención primaria en las zonas urbanas y rurales en el Reino Unido. Entre marzo de 2010 y octubre de 2011, se reclutaron a 424 pacientes de 95 consultas generales, repartiéndose a partes iguales entre ambos grupos de tratamiento. Los resultados mostraron que la mediana de tiempo hasta la recaída o recurrencia de la depresión no fue estadísticamente diferente entre ambos grupos, como tampoco el número de eventos adversos graves registrados.

7.2. Ejercicio físico

También los efectos del ejercicio sobre la depresión han sido una fuente de debate polémico, con varios metanálisis con resultados contradictorios. Sin embargo, una revisión en profundidad de dichos metanálisis sugiere que estos podrían haber subestimado los beneficios del ejercicio debido al sesgo de publicación. Tras corregir este sesgo, los resultados mostraron que, en general, el ejercicio tuvo un efecto importante y significativo sobre la depresión (Schuch, 2016).

7.3. Probióticos

Los llamados alimentos probióticos son productos alimenticios (yogur, kéfir, chucrut, etc.) que contienen microorganismos vivos, los cuales permanecen activos en el intestino tras su ingestión en cantidad suficiente como para alterar la microbiota intestinal del huésped, tanto por implantación como por colonización. Desde un punto de vista nutricional, se han comprobado sus efectos beneficiosos.

Se ha sugerido que los probióticos intestinales juegan un papel importante en la comunicación bidireccional entre el intestino y el cerebro. En este sentido, los probióticos podrían desarrollar un papel favorable para las personas con depresión. Un reciente metanálisis (Huang, 2016) ha demostrado que los probióticos disminuyeron leve pero significativamente la puntuación de la escala de depresión tanto en la población sana como en los pacientes con trastorno depresivo mayor, siendo mayor su efecto sobre la población de menos de 60 años, mientras que no tuvo efecto sobre las personas mayores de 65 años.

8. El papel del farmacéutico

El abandono prematuro del tratamiento antidepresivo constituye una barrera importante para el tratamiento de la depresión en la práctica clínica diaria y tiene impactos negativos en curso de tratamientos posteriores. Por tanto, es un objetivo evidente de la atención farmacéutica comunitaria la vigilancia de la adherencia al tratamiento, con especial énfasis en la fase de latencia inicial, de 2 a 4 semanas de duración, durante la que hay una baja o nula actividad antidepresiva, pero sí están presentes muchos de los efectos adversos que, paradójicamente acabarán por desaparecer a medida que progresa el tratamiento.

La irregularidad del curso clínico de muchas de patologías crónicas, la complejidad de sus tratamientos y determinados aspectos socioculturales y psicológicos asociados a estas enfermedades, han sido responsabilizados de la falta de adherencia de los pacientes a los tratamientos farmacológicos realizados en el ámbito comunitario. Apenas la mitad (52%) de los pacientes con hipertensión son adherentes a su tratamiento crónico y algo similar ocurre con los pacientes con diabetes de tipo 2 (56%) o con EPOC (41%); sin embargo, el caso del tratamiento farmacológico de la depresión es aún peor que los anteriores, descendiendo a cotas de adherencia excepcionalmente bajas (28%). En contraposición, en patologías como el cáncer o en la enfermedad por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) el grado de adherencia es alto, con valores superiores al 70% (Farmaindustria, 2016).

Los resultados del Programa ADHIÉRETE muestran un incremento del 35% al 75,7% en la adherencia a los tratamientos tras la intervención del farmacéutico, indicando asimismo que los pacientes experimentan una mejora significativa de la calidad de vida percibida, con un incremento de 5,5 puntos de media. Con la intervención del farmacéutico se redujeron un 33,4% los problemas relacionados con los medicamentos; dicha intervención se reforzó con el uso de sistemas personalizados de dosificación o aplicativos móviles (CGCOF, 2015).

Desde hace tiempo se tiene constancia que el abandono prematuro del tratamiento reduce notablemente las posibilidades de éxito en el retratamiento de la depresión. Psiquiatras del King’s College de Londres y de la National Yang-Ming University de Taiwan, ha realizado un importante estudio epidemiológico en el que se analizaron los datos correspondientes a todos los pacientes adultos taiwaneses que recibieron prescripciones con antidepresivos para la depresión (n = 216.557) en 2003, que fueron clasificados en uno de los siguientes grupos: sin abandono del tratamiento, abandono con retorno del paciente, y abandono sin retorno del paciente, describiéndose sus características demográficas y clínicas asociadas con cada tipo de desgaste y las relaciones entre el tipo de desgaste y el curso posterior del tratamiento durante un período de seguimiento de 18 meses (Pan, 2013). Los resultados mostraron que el 41,6% de los sujetos de estudio abandonaron prematuramente el tratamiento y, entre ellos, el 35,3% volvió al tratamiento posteriormente. Los pacientes que mantuvieron el tratamiento durante los primeros tres meses tuvieron un 21% más de probabilidad de lograr un periodo posterior que no requirió tratamiento y una reducción del 80% del riesgo de necesitar de nuevo el tratamiento antidepresivo durante un período de 18 meses, en comparación con aquellos que regresaron después de un abandono prematuro.

Otro aspecto relevante que debe ser tenido en cuenta es el síndrome de suspensión brusca del tratamiento. De hecho, aproximadamente un 20% de los pacientes que deja de tomar bruscamente un antidepresivo refiere que durante unos días presenta síntomas como cefaleas, mareos, sofocaciones, inquietud, náuseas, sensación como de acorchamiento en alguna extremidad (hormigueos), diarreas, etc. La presencia de este cuadro tras la suspensión del tratamiento se produce con prácticamente todas las familias de antidepresivos, aunque parece algo más alta con la paroxetina y con la venlafaxina, seguidas del citalopram; la sertralina y, sobre todo, la fluoxetina se asocian a una menor incidencia y en el caso concreto de la agomelatina el riesgo de experimentar un síndrome de discontinuación es prácticamente nulo.

La atención farmacéutica en pacientes con depresión es un objeto permanente de interés profesional farmacéutico. Un ejemplo de ello es la sexta Acción del Plan Estratégico de Atención Farmacéutica, del Consejo General de Colegios Oficiales de Farmacéuticos, que fue reconocida por el Ministerio de Sanidad y Consumo actividad de interés sanitario. Constaba de dos actividades asistenciales: dispensación de antidepresivos y ansiolíticos, y seguimiento farmacoterapéutico a pacientes con trastornos del estado de ánimo. En primer caso, el objetivo era optimizar el proceso de uso de estos medicamentos entre los pacientes en tratamiento para la depresión o ansiedad. En la segunda acción, se buscaba maximizar el resultado de la farmacoterapia en el paciente con trastornos en el estado del ánimo, especialmente en los aspectos relacionados con la seguridad y efectividad de la misma, minimizando los riesgos asociados al uso de los medicamentos y protegiendo al paciente de Resultados Negativos relacionados a la Medicación (RNM).

Los resultados mostraron que mayoritariamente los pacientes refirieron que sus tratamientos eran valorados muy positivamente (93%) por su eficacia y aunque un 81% sabía, antes de la dispensación, para qué estaba tomando el medicamento, un 26% no sabía cómo tomarlo y un 34% no sabía durante cuánto tiempo debía utilizarlo. En los cerca de 1.400 problemas relacionados con la medicación (PRM) registrados, más de un tercio se corresponden con la identificación de posibles efectos adversos (39%) e interacciones (25%). En los casos de incidencia, y tras evaluar la situación en el correspondiente episodio de seguimiento, el farmacéutico intervino derivando al médico (32%) y comunicando con él verbalmente (82%); en el 95% de las propuestas el medico aceptó la intervención. De los registros del resultado obtenido en la salud de paciente tras la intervención profesional, se ha obtenido que en el 46% de las ocasiones el paciente refirió mejoría, en el 17% seguía igual y en el 36% se desconoció el resultado.

Durante el seguimiento farmacoterapéutico, los resultados negativos de la medicación registrados se corresponden con un 68% de posible inseguridad y un 21% de posible inefectividad del tratamiento, mayoritariamente real (61%), ante lo cual los farmacéuticos intervinieron mayoritariamente derivando o comunicando con el médico (67%) y de cuya respuesta los pacientes refirieron mejoría en su estado de salud (64%).

Una vez más, debe resaltarse el papel de la oficina de farmacia como centro sanitario con capacidad para intervenir en la prevención de patologías de alta incidencia social. La transmisión de información rigurosamente contrastada al paciente y a su entorno inmediato, así como la remisión al médico de los casos sugerentes de patologías es fundamental también en la lucha contra el suicidio. Por otro lado, la estrecha relación entre la existencia de enfermedades mentales y trastornos psicológicos con el riesgo de suicidio, y la posibilidad de que determinados medicamentos pudieran convertirse en herramientas de suicidio accesibles o que se asocien con la aparición de ideaciones suicidas, sugieren – al menos – tres líneas fundamentales de intervención desde la oficina de farmacia: educación social contra la desinformación, actuación para mejorar la adherencia al tratamiento farmacológico de patologías de índole psicológica o psiquiátrica y seguimiento farmacoterapéutico para detectar cualquier evento adverso – relacionado o no con el tratamiento – que pudieran relacionarse con ideaciones suicidas.

Una recomendación general especialmente relevante para el entorno familiar de este tipo de pacientes, es la de evitar la acumulación de medicamentos psicótropos o con potencial toxicológico elevado en los botiquines domésticos, en particular en aquellos hogares en los que vivan personas que hayan manifestado algún tipo de la comportamiento suicida, ya que cerca del 8% de los suicidios que ocurrieron en 2014 en España fueron cometidos mediante intoxicación deliberada con medicamentos.

Es especialmente relevante informar y contextualizar la previsible demora en la mejora de los síntomas depresivos, que puede oscilar entre dos y cinco semanas, sin que dicha recuperación sea ni al mismo tiempo ni con la misma intensidad en cada uno de los síntomas. Esta fase es clave, ya que en ella se produce la mayor parte de los abandonos del tratamiento, por la percepción del paciente y de su entorno familiar de una supuesta falta de eficacia del fármaco.

También es importante informar cuidadosamente pero sin alarmismos acerca de los previsibles efectos adversos que pueden aparecer y en especial si aparecen síntomas que pudieran sugerir una crisis de manía, o cuando determinados eventos (relacionados o no con el tratamiento) afectan de forma marcadamente negativa al paciente. En tales casos, es fundamental remitir al paciente de forma inmediata hacia el médico responsable para la correspondiente evaluación clínica.

La interrupción temporal o definitiva que no haya sido indicada por el médico puede provocar síntomas de abstinencia, ocasionalmente graves o incluso un rebrote agudo de los síntomas depresivos. No menos importante es informar que la duración del tratamiento, establecida por el médico responsable, tiene un carácter específico para cada persona y es frecuente que se mantengan el tratamiento en algunos pacientes de forma prolongada o permanente como una práctica para la prevención de recaídas.

Además de las precauciones generales que cualquier tratamiento farmacológico exige, existen algunas particulares que deben ser consideradas en determinados tipos de pacientes. Por ejemplo, en aquellos que manifiestan tener ideas, planes o actos de autolesión o suicidio, es importante recomendar a los cuidadores de los mismos que, con el fin de evitar una sobredosis, impidan el acceso directo del paciente a los fármacos o, en el caso de ausencia de cuidadores, puede ser una buena opción un servicio personalizado de dispensación (SPD) a través del cual – siempre con el consentimiento del paciente – limitar la provisión de los fármacos antidepresivos (por ejemplo, entregando un dosificador con el medicamento suficiente para una semana).

Cuando se trate de pacientes adolescentes es muy importante advertir a los cuidadores que observen estrechamente al paciente. El comportamiento suicida (intento de suicidio e ideación suicida) y de hostilidad (fundamentalmente comportamiento agresivo) ocurre con mayor frecuencia en los niños y adolescentes tratados con antidepresivos inhibidores de la recaptación de serotonina y otros relacionados (citalopram, duloxetina, escitalopram, fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina, sertralina, mianserina, mirtazapina, reboxetina y venlafaxina) que con placebo. Por este motivo, estos antidepresivos no deben de utilizarse en niños y adolescentes, excepto en las indicaciones terapéuticas específicamente autorizadas para cada antidepresivo en dicho grupo de pacientes. Por ello, en los casos aislados en los que, basado en una necesidad clínica individual, el médico tomase la decisión de establecer un tratamiento para la depresión o ansiedad en niños o adolescentes con estos antidepresivos, deberá de realizarse un seguimiento estrecho ante la posible aparición de comportamiento suicida, autolesión u hostilidad, especialmente durante el comienzo del tratamiento.

En las personas mayores debe haber una monitorización especialmente cuidadosa de los efectos adversos. Además, este tipo de pacientes están muy frecuentemente polimedicados, por lo que el riesgo de interacciones clínicamente relevantes es importante y, por ello, la detección de interacciones potenciales es un aspecto capital del seguimiento en estos pacientes. Igualmente, conviene advertir que el tiempo de respuesta a un nuevo tratamiento suele ser mayor en personas ancianas que el resto.

Cualquier cambio de dosis o de medicamento debe ser establecido por el médico. Se debe insistir al paciente y a su entorno que eviten hacer caso a remedios caseros o medicamentos utilizados por otras personas “a las que les fue muy bien”. La aplicación de cualquier cambio que estime oportuno el médico responsable requiere un periodo de transición con respecto del anterior tratamiento, especialmente cuando se cambia un antidepresivo por otro.

Por último, la finalización del tratamiento antidepresivo obviamente también debe ser establecida por el médico, sin olvidar que es relativamente frecuente que, en lugar de finalizar completamente el tratamiento, éste sea prolongado con un tratamiento de mantenimiento o de prevención de recaídas. La terminación del tratamiento farmacológico, en cualquier caso, suele considerarse tras 6 a 12 meses de normalización de la vida del paciente (remisión del episodio de depresión mayor), tanto en términos de estado de ánimo como de capacidad de relación personal y, en su caso, laboral.

Bibliografía