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Daridorexant en insomnio

Resumen

El perfil de seguridad de daridorexant es aparentemente benigno. La frecuencia de eventos adversos en los dos estudios fue comparable entre ambos brazos de tratamiento: 38% con daridorexant 50 mg/día, 38-39% con daridorexant 25 mg/día y 33-34% con placebo. Los eventos adversos más frecuentes fueron cefalea (4-6% vs. 4% con placebo), somnolencia (2-3% vs. 2%) y nasofaringitis. Este perfil de seguridad parece mantenerse constante durante al menos 1 año y también es comparable entre grupos etarios.

Daridorexant es, por tanto, un innovador fármaco que inaugura una vía terapéutica en su indicación. Con un inicio rápido de su efecto farmacológico, reduce el exceso de alerta en la vigilia, habiéndose probado superior a placebo en la inducción y el mantenimiento del sueño, sin afectar a la estructura del mismo ni a la capacidad funcional de la persona al día siguiente. Constituye la primera incorporación al arsenal terapéutico del insomnio en más de dos décadas, y el primero que aborda de manera específica la fisiopatología y ha ganado indicación en insomnio crónico, por ser compatible con un uso a largo plazo (aunque lo ideal es la mínima duración del tratamiento, que debe reevaluarse cada 3 meses). Se prevé, por tanto, que pueda suponer una modificación importante de la terapéutica estándar en pacientes con insomnio crónico (entre el 8% y el 12% de la población). En cualquier caso, su eficacia parece moderada y hay que recordar que se posicionará como una segunda línea de tratamiento tras la intervenciones cognitivo-conductuales.

Aspectos fisiopatológicos

El insomnio se define, según la ICSD-3¹, como una dificultad persistente en el inicio del sueño, su duración, consolidación y/o calidad que ocurre a pesar de la existencia de adecuadas circunstancias y oportunidad para el mismo, acompañándose de un nivel significativo de malestar o deterioro de varias áreas de la vida del individuo. En otras palabras, en el insomnio es habitual la incapacidad para conciliar el sueño, el aumento del número de despertares nocturnos o la disminución del tiempo de sueño (aunque la menor duración del sueño por sí sola no define el insomnio) con despertares demasiado tempranos, e implica una sensación subjetiva negativa respecto a la duración o la calidad del mismo, percibido como insuficiente y no reparador.

Es importante considerar que el efecto de este trastorno no se limita a las horas nocturnas, ya que afecta a la actividad cotidiana diurna del sujeto y a su capacidad para recuperar el tono normal de funcionamiento vital, con una disminución de la atención, un menor rendimiento intelectual, un descenso notable de la energía y una mayor irritabilidad e inestabilidad emocional, entre otras posibles manifestaciones. En niños, el insomnio suele ser comunicado por sus padres o cuidadores y se manifiesta por resistencia activa para irse a la cama por las noches, despertares frecuentes durante la noche e incapacidad para dormir solo.

Además de que, por su intensidad, se suele diferenciar entre leve, moderado o grave, la clasificación ICSD-3 identifica varios tipos de insomnio en función de la etiología, del momento en que se produce y, sobre todo, de la duración las dificultades en el inicio o el mantenimiento del sueño con síntomas asociados durante el día (Tabla 1). El diagnóstico de esta enfermedad es eminentemente clínico, en base a los citados criterios diagnósticos o a los del DSM-V (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 5ª edición) de la Asociación Americana de Psiquiatría.

Como su clasificación, la etiología del insomnio es muy diversa: en la mayoría de los casos (≈80%) puede ser consecuencia de trastornos orgánicos (por ejemplo, hipertiroidismo o patologías que producen dolor), psíquicos o psiquiátricos (por ejemplo, ansiedad), o de factores externos (en cuyo caso se considera insomnio secundario), si bien hasta en un 20% de pacientes se puede considerar como un trastorno primario. Para confirmar este último caso, las manifestaciones se deben presentar al menos 3 veces a la semana durante al menos 1 mes. No obstante, es difícil en muchas ocasiones determinar si un trastorno externo provoca insomnio o, en realidad, dicho trastorno es debido al insomnio primario; es decir, la relación causa-efecto en estos casos es ambigua. Es más, el insomnio es considerado como un factor de riesgo para la mayoría de las patologías con las que coexiste, incluyendo la enfermedad coronaria y la depresión; por este motivo, tiende a utilizarse el término insomnio comórbido preferentemente al de insomnio secundario.

Habitualmente considerado como un trastorno del sueño “clásico”, la fisiopatología del insomnio sugiere un fenómeno más complejo: por un lado, una combinación de un estado de hiperexcitación psicofisiológica durante el sueño y de exceso de alerta (frente al perfil del sueño fisiológico), con aumento de la tasa metabólica por una mayor actividad cerebral, y mayores niveles de cortisol y de corticotropina (ACTH) durante la fase inicial del sueño en estos pacientes; y, por otro, una reducción del tono parasimpático en el proceso de adaptación de la respuesta cardiaca y un aumento de la actividad electroencefalográfica de alta frecuencia durante el sueño no REM. En resumen, se ha descrito una hiperactividad del sistema de respuesta de estrés (CRH-ACTH-cortisol y simpático) y alteraciones en el ritmo de secreción de las citocinas proin-flamatorias, tales como IL-6 y TNF-α (Buysse, 2013). En los últimos años ha ganado relevancia el papel que en la fisiopatología del insomnio juegan las orexinas, unos neuropéptidos secretados en el hipotálamo lateral que tienen como función el mantenimiento de la vigilia, y que están deficitarios, por ejemplo, en personas con narcolepsia.

En términos epidemiológicos se estima que hasta un tercio de la población puede sufrir insomnio, siendo más prevalente en mujeres y en personas con bajo nivel socioeconómico. La amplia variabilidad de las cifras de prevalencia entre distintos estudios parece deberse a diferencias metodológicas en cuanto a la definición de insomnio aplicada; por ejemplo, se ha observado que no todas las quejas de insomnio conllevan sintomatología diurna asociada, cuya consideración hace disminuir las cifras de prevalencia hasta el 10%. Se ha postulado que las manifestaciones del insomnio pueden tener una prevalencia anual del 35-50% entre la población general adulta, mientras que la del insomnio propiamente dicho estaría en el rango del 3-12% en adolescentes y 15-20% en adultos (crónico en el 6-12% de la población), creciendo notablemente hasta el 30% en mayores de 55 años. De hecho, por el deterioro de la calidad del sueño que se produce con la edad (cambios fisiológicos²), el incremento de la comorbilidad y la polimedicación, el insomnio alcanza su mayor prevalencia en la población anciana (Molina et al., 2019).

En España, se calculó que en torno a un 21% de las personas mayores de 15 años tienen insomnio, siendo más frecuente en las mujeres que en los varones (24% vs. 18%) e incrementándose la prevalencia con la edad. Otro estudio realizado en Canadá encontró que el tipo de insomnio relacionado con un acortamiento sustancial del sueño era la forma más común (50-70%), seguido de las dificultades para conciliarlo (35-60%) y el carácter no restaurador del sueño (20-25%); muchos pacientes referían dos o más tipos diferentes de insomnio. Además, se estima que el insomnio tiende a hacerse crónico en una amplia proporción (40-70%) de los individuos que dicen padecerlo.

Por lo general, se acepta que una serie de factores de riesgo se asocian a una mayor prevalencia de insomnio, tales como: la coexistencia de depresión, sexo femenino, edad avanzada, bajo estatus económico, patologías crónicas concomitantes, estado marital (mayor riesgo para divorciados o separados que para quienes viven en pareja o han permanecido siempre solteros) y raza (mayor riesgo para los afroamericanos que para los caucásicos). Asimismo, como ya se ha sugerido, el propio insomnio se considera un factor de riesgo para las enfermedades psiquiátricas –en particular, para la depresión (aumenta el riesgo a más del doble que en población general) y para el riesgo de peor respuesta a su tratamiento–, el síndrome metabólico, la hipertensión y la enfermedad coronaria. También es importante tener en cuenta lo que se conoce como factores perpetuadores, que tienden a convertir el insomnio en un círculo vicioso de causa-efecto-causa: un ejemplo característico es el comportamiento de muchos individuos insomnes que se mantienen en la cama durante periodos muy prolongados, con la esperanza de que el sueño acabe por venir, cuando, en realidad, esta prolongación de la estancia en cama tiende más bien a prolongar el insomnio y aumentar la ansiedad asociada al mismo (Fernández-Moriano, 2021).

A fin de mejorar la calidad y cantidad del sueño (para contrarrestar el impacto sobre la vida diaria y la salud de la persona afectada), la primera línea del tratamiento y de la prevención del insomnio se fundamenta en medidas no farmacológicas, entre las que indudablemente destaca la educación sobre la higiene del sueño. Asimismo, la terapia cognitivo-conductual (TCC)³, respaldada por una amplia evidencia, es la técnica psicoterapéutica más empleada en el abordaje del insomnio. Busca modular los factores que provocan la persistencia y cronificación del trastorno, y sus efectos a corto o medio plazo (6-10 semanas) son comparables o incluso superiores a los conseguidos con fármacos y persisten durante al menos 3 años. La TCC es también eficaz en pacientes que están tomando hipnóticos e incluso puede ayudar a reducir la utilización de estos últimos. También pueden ser útiles otras psicoterapias, como el control de estímulos (basada en fortalecer la relación cama/dormitorio con relajación y sueño), la restricción del sueño (limita el tiempo que el paciente pasa en la cama cada noche), los ejercicios de relajación o la terapia cognitiva de restructuración de pensamientos erróneos en cuanto al sueño, que hacen que se incremente la ansiedad y preocupación.

Pero estas terapias y los cambios en los estilos y hábitos de vida no son suficientemente eficaces en todos los pacientes ni en todos los tipos de insomnio, por lo que es común considerar la asociación de una segunda línea de tratamiento farmacológico (primera opción en los casos más graves), para lo cual se debe tener en cuenta tanto el tipo como la duración del trastorno y la influencia en la vida del sujeto.

Sin olvidar que la farmacoterapia de las patologías concomitantes no es excluyente sino complementaria en algunos casos, los fármacos hipnóticos actualmente disponibles frente al in-somnio tienen diferencias notables en su perfil beneficio-riesgo. Su uso se fundamenta en los mecanismos fisiopatológicos que subyacen al insomnio primario (no del todo conocidos), de modo que pretenden modificar en uno u otro sentido el desequilibrio entre la inhibición de los sistemas mantenedores de la vigilia y los encargados de activar los sistemas generadores del sueño. A grandes rasgos, la mayoría de los agentes farmacológicos ejercen un efecto potenciador del sistema inhibitorio gabaérgico (benzodiazepinas, los fármacos Z, extractos de valeriana), si bien otras estrategias buscan interferir con la regulación de los ciclos de sueño/vigilia (melatonina) o bien se aprovechan de la observación de la somnolencia inducida por algunos principios activos originariamente comercializados con otro fin (difenhidramina y doxilamina).

La selección individualizada de uno u otro medicamento estará condicionada por diversos factores, como la respuesta a tratamientos pasados, el objetivo terapéutico, el perfil de eficacia y tolerabilidad, los síntomas del paciente o sus comorbilidades, considerando para la selección óptima del tratamiento que el insomnio es un problema no solo nocturno, sino que afecta a la calidad de vida y funcionalidad diurna.

En líneas generales, el uso de agentes hipnóticos debe realizarse en monoterapia, a la menor dosis posible y durante periodos cortos o de forma intermitente. Pero, incluso con ese uso “ideal”, estos fármacos pueden empeorar el rendimiento diurno y provocar efectos adversos a corto y largo plazo. El empleo de antidepresivos o antipsicóticos sedativos está solo justificado cuando existe una patología concomitante en la cual esté indicado el empleo de estos medicamentos.

En muchos casos, los pacientes que consultan por insomnio crónico llevan haciendo un uso prolongado de depresores del SNC como las benzodiazepinas (BZD)⁴, hecho que hay que intentar evitar, ya que hay estudios que demuestran que en España se produce un abuso de prescripción y consumo de estos fármacos agonistas gabaérgicos no selectivos⁵, que conllevan un importante problema asociado de tolerancia y un importante potencial de abuso con su uso continuado. Las BZD más empleadas por vía oral en el abordaje del insomnio son las de duración de acción corta-media lorazepam y lormetazepam, que carecen de metabolitos activos y tienen una semivida plasmática de eliminación de 8-12 h. Con indicación y uso principal como hipnóticos también destacan: triazolam, una BZD de acción ultracorta de < 6 h y semivida de 2-4 h, y flurazepam, que representa una excepción, ya que, si bien la semivida del fármaco original es de solo 1 h, se considera una BZD de acción larga como consecuencia de la prolongada semivida de su metabolito desmetilado (60 h). En menor medida se emplean, en esa indicación autorizada, las siguientes BZD: brotizolam, clorazepóxido, clordiazepato potásico, loprazolam o quazepam. Diazepam, por su parte, no suele recomendarse para tratar el insomnio, pero es útil si se este trastorno se asocia con ansiedad diurna.

Tampoco están exentos del riesgo de dependencia física y/o psíquica ni del potencial de abuso los fármacos Z, un grupo de fármacos con propiedades hipnóticas/sedantes similares a las de las BZD (pero con estructuras diferentes) y prácticamente desprovistos de efectos ansiolíticos, cuya clasificación bajo este término proviene del hecho de que todos ellos comienzan por esta letra: zolpidem, zopiclona y zaleplón (no comercializado en España). Estos, que actúan también sobre el sitio receptor de las benzodiazepinas en varios subtipos del receptor GABAA y potencian los efectos inhibitorios del GABA, se indican únicamente en el tratamiento a corto plazo del insomnio transitorio y crónico en adultos (dificultades para iniciar el sueño, despertares nocturnos y despertar precoz), específicamente en aquellas situaciones graves o incapacitantes, como la asociación de ansiedad grave.

Los antagonistas de los receptores H1 de histama difenhidramina y doxilamina son fármacos de menor potencia hipnótica que las BZD, pero que, sin embargo, se usan ampliamente en España por incluirse en medicamentos sin receta médica. Sus efectos hipnóticos aparecen dentro de la primera hora tras la administración, por lo que suele recomendarse un comprimido aproximadamente media hora antes de acostarse, desaconsejándose su uso continuo durante más de 1 o 2 semanas. La evidencia disponible respalda que los anti-H1 pueden tener un papel en el tratamiento del insomnio ocasional a corto plazo en los adultos más jóvenes, pero también se asocian con una serie de inconvenientes: la tolerancia se desarrolla rápidamente, pueden causar una disminución del rendimiento laboral –por somnolencia residual– al día siguiente de su uso, y presentan un marcado efecto anticolinérgico, con riesgo de sequedad de boca, visión borrosa y estreñimiento.

Por otra parte, la administración exógena de melatonina (hormona implicada en la inducción del sueño y la regulación de los ritmos circadianos) ejerce un efecto hipnótico probablemente por la combinación de varios mecanismos: reducción de la temperatura corporal, modificación de los niveles cerebrales de neurotransmisores de tipo monoamina, normalización de los ritmos circadianos y efectos diversos sobre los receptores GABAA (potenciación en los localizados en el núcleo supraquiasmático e inhibición en los hipotalámicos). Fue inicialmente autorizada en comprimidos de liberación prolongada para el tratamiento a corto plazo –máximo de 13 semanas– del insomnio primario caracterizado por un sueño de mala calidad en adultos mayores de 55 años (edad a partir de la cual existe un descenso fisiológico de su producción y liberación), aunque muestra una eficacia modesta tanto sobre el tiempo de latencia del sueño como sobre su duración y calidad. Más recientemente se ha aprobado su uso en el tratamiento del insomnio en niños y adolescentes (población en la que el resto de opciones farmacológicas no tienen aprobación) con trastorno del espectro del autismo y/o síndrome de Smith-Magenis.

Tampoco se debe olvidar el cierto potencial terapéutico que frente al insomnio puede tener la fitoterapia, habiéndose descrito para distintas plantas medicinales, tales como valeriana, tila, melisa o pasiflora, entre otras (Fernández-Moriano, 2021).

Hasta ahora, según recogen las guías europeas de práctica clínica para la farmacoterapia del insomnio en adultos, únicamente se recomienda el uso de las BZD y otros hipnóticos no-benzodiacepínicos a corto plazo (< 4 semanas) y siempre y cuando haya afectación severa de la funcionalidad durante el día, pues, si bien favorecen la inducción al sueño, alteran su arquitectura y provocan en muchos casos tolerancia, dependencia e insomnio de rebote. En el manejo del insomnio crónico (> 4 semanas) se debe evitar el uso a largo plazo de fármacos hipnóticos y otros sedantes, de plantas medicinales o de otras terapias alternativas, y se recomienda optar en primera línea por intervenciones de tipo cognitivo conductual (TCC), acaso con un curso corto de fármacos hipnóticos para el manejo agudo de exacerbaciones del insomnio persistente; para pacientes de 55 años o más, se puede considerar una segunda línea con melatonina (NICE, 2015). Suele ser conveniente la derivación del paciente a una unidad clínica especializada en sueño si el insomnio persiste a pesar de las medidas no farmacológicas iniciales.

Acción y mecanismo

Daridorexant es un antagonista dual del receptor de la orexina, que actúa sobre los receptores orexina 1 y orexina 2 con igual potencia antagonista, de modo que bloquea el efecto de promoción de la vigilia que los neuropéptidos orexina A y orexina B ejercen al actuar sobre ellos. Así pues, por esa capacidad de daridorexant de evitar la activación de los receptores de la orexina, reduce el desencadenante de la vigilia (en vez de inducir el sueño mediante una amplia inhibición de la actividad cerebral, como otros fármacos hipnóticos) y facilita el sueño sin alterar la estructura del sueño, motivo por el cual el medicamento ha sido autorizado para el tratamiento por vía oral de pacientes adultos con insomnio caracterizado por presencia de síntomas durante al menos 3 meses e impacto considerable en la actividad diurna.

Se ha hipotetizado que daridorexant actúa tanto sobre el mantenimiento del sueño como sobre el tiempo de latencia de sueño, a diferencia de otros hipnóticos como las benzodiazepinas o los fármacos Z, que inciden fundamentalmente en el tiempo de latencia. La preservación con el nuevo fármaco de la estructura del sueño en todas sus fases ha sido confirmada mediante registros electroencefalográficos en roedores y mediante pruebas de polisomnografía en pacientes con insomnio. Además, gracias a su semivida optimizada carece de efectos residuales a la mañana siguiente.

Los estudios preclínicos en modelo de rata han permitido evidenciar la capacidad de daridorexant para atravesar la barrera hematoencefálica y acceder al cerebro a dosis farmacológicamente activas, que redujeron entre un 26% y un 74% el tiempo total de sueño. Tanto en ratas como en perros, el fármaco redujo de forma dosis-dependiente la vigilia y promovió el sueño (redujo la latencia hasta un sueño no-REM persistente y aumentó el tiempo de sueño tanto REM como no-REM en torno a un 39%, sin modificar sus proporciones en el tiempo de sueño total), con un inicio de la somnolencia en la primera hora tras la administración y un efecto que se prolongó durante al menos 6 h.

Una vez en nuestro organismo, daridorexant tiene 3 principales metabolitos que también actúan como antagonistas de los receptores de orexina 1 y 2, aunque con menor potencia (mayor valor de Kb) que el fármaco original. Los estudios de simulación sugieren un pico intenso y rápido de ocupación por el fármaco de los receptores de los receptores de orexinas y también una veloz bajada en la proporción de ocupación de dichos receptores (EMA, 2022).

Aspectos moleculares

El nombre químico del clorhidrato de daridorexant es (S)-2-(5-cloro-4-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-metilpirrolidin-1-ilmetanona, que se corresponde con la fórmula molecular C23H23ClN6O2.HCl y un peso molécula de 487,4 g/mol en su forma de sal (450,9 g/mol como base libre). El principio activo se presenta como un polvo cristalino no higroscópico de color blanco a amarillo claro, muy ligeramente soluble en medios ácidos pero insoluble a pH neutro.

Su estructura química (Figura 1) contiene un único centro quiral. Es el único antagonista de las orexinas hasta ahora autorizado en Europa, si bien en EE.UU. hay otros dos autorizados (suvorexant y lemborexant), que tienen semividas plasmáticas superiores (de 8 h en el caso de daridorexant, frente a 17 h y 12 h, respectivamente). Daridorexant es el resultado de un programa de optimización molecular, y ha sido seleccionado en base a estudios de modelización farmacocinética y farmacodinámica a partir de 20 análogos estructurales escogidos de entre más de 25 000 moléculas sintetizadas.

La eficacia y seguridad clínica de daridorexant han sido adecuadamente contrastadas en dos amplios ensayos pivotales confirmatorios de fase 3 (estudios 301 y 302) e idéntico diseño: doblemente ciegos, multicéntricos y multinacionales (156 centros en 17 países), aleatorizados, de grupos paralelos y controlados por placebo. En ellos se enrolaron un total de 1854 pacientes (930 y 924, respectivamente) con insomnio –definido como insatisfacción con la cantidad o calidad del sueño durante ≥ 3 meses y dificultad o deterioro clínicamente significativo de la actividad diurna–, quienes fueron asignados al azar en tres grupos de tratamiento a recibir daridorexant a la dosis de 25 mg/día, otra dosis (50 mg/día en el estudio 301 y 10 mg/día en el estudio 302) o un placebo equivalente, siempre administrados por la noche y durante 3 meses (84 días).

Considerados en conjunto, ya que las características demográficas y clínicas basales eran muy similares entres estudios y brazos de tratamiento, los pacientes presentaron una edad media de 56 años (intervalo de 18 a 88 años, un 39% tenía ≥ 65 años y un 6% > 75 años), una amplia mayoría eran mujeres (68%), y la proporción de sujetos con un índice de gravedad del insomnio⁶(ISI) entre 8 y 14 puntos (insomnio subclínico), entre 15 y 21 puntos (insomnio moderado) y entre 22 y 28 puntos (insomnio grave) fue del 12%, 58% y 30%, respectivamente.

En ambos estudios se tomaron como variables coprimarias de eficacia el cambio respecto al inicio en la latencia hasta el sueño persistente (LSP) y en el despertar después del comienzo del sueño (WASO, por sus siglas en inglés) a los meses 1 y 3, objetivadas ambas por polisomnografía en un laboratorio de sueño. Como variables secundarias se investigaron al final del mes 1 el tiempo total de sueño subjetivo registrado por el paciente (TTS, medido cada mañana en casa mediante un cuestionario diario del sueño) y la actividad diurna informada por el paciente (medida cada noche mediante el dominio de la tendencia al sueño del cuestionario validado IDSIQ de síntomas diurnos e impacto del insomnio), entre otras.

Los principales resultados divulgados (Tabla 2; Mignot et al., 2022) demuestran que la eficacia de daridorexant es significativamente superior a placebo con la mayor dosis (p< 0,001), tanto sobre las variables de sueño objetivas (primarias) como sobre las subjetivas, y en los dos puntos temporales considerados (mes 1 y mes 3). La dosis de 10 mg/día del fármaco no fue eficaz. De modo interesante, esos hallazgos fueron consistentes en los subgrupos evaluables de pacientes, tanto para las variables primarias como para las secundarias, con independencia de factores como la edad, el sexo o la raza.

Tras el periodo de 3 meses de tratamiento en los estudios, los pacientes fueron sometidos a un lavado del fármaco de 7 días con placebo, durante el cual se investigó el potencial de insomnio de rebote: se vio que los valores medios en las variables de eficacia coprimarias eran mejores que los basales (-15 min en la latencia de sueño y -3 min en el despertar tras el inicio del sueño en los pacientes tratados con la dosis recomendada de 50 mg), lo cual indica que no hay signos de insomnio de rebote tras la suspensión de daridorexant.

Tras el lavado se ofreció a los pacientes participar en un estudio de extensión, también doble ciego y controlado por placebo, de 9 meses de duración (estudio 3). Así, un buen número de sujetos (n= 576) recibió el fármaco durante al menos 6 meses, incluyendo 331 pacientes que fueron tratados durante 1 año. Los resultados del estudio de extensión no se han divulgado aún, pero el EPAR de la EMA sugiere que la eficacia se mantiene en magnitud similar tras 1 año, de manera consistente en las distintas variables evaluadas (EMA, 2022).

Desde el punto de vista de la seguridad, los principales datos derivan también de los citados ensayos pivotales y el de extensión, en que casi 1900 pacientes con insomnio han recibido tratamiento con daridorexant; más de 300 lo han recibido durante al menos 1 año. La incidencia global de eventos adversos fue solo ligeramente mayor con el nuevo fármaco que con placebo (41-43% vs. 36-37%), si bien los considerados relacionados con el tratamiento que fueron graves o condujeron a discontinuación fueron algo más frecuentes con placebo (2,3-3,2%) que con daridorexant (1-2,3%, sin relación con la dosis), lo cual es reflejo de su perfil toxicológico relativamente benigno.

Las reacciones adversas más reportadas con el uso del fármaco (< 10%), con una incidencia comparable a la del grupo control, fueron cefalea (4-6% vs. 4% con placebo), somnolencia (2-3% vs. 2%) y nasofaringitis. La fatiga, las náuseas y los mareos (< 2-3%) tuvieron cierta mayor frecuencia numérica con daridorexant, pero sin diferencias notables. La práctica totalidad de ellas fueron leves-moderadas en severidad, considerándose graves solo un 1-2% de los eventos adversos. Además, cabe destacar que, durante el periodo inicial de 3 meses de tratamiento, solo se reportó una muerte como consecuencia de un evento adverso, que no se relacionó con el fármaco. Las alteraciones del sueño, como la parálisis o alucinaciones relacionadas con el sueño, tuvieron una muy baja incidencia (< 1%, sobre todo durante las primeras semanas), como también fue muy baja la tasa de discontinuación por eventos adversos entre los pacientes tratados con daridorexant (1% vs. 2,3% con placebo). De modo interesante, este perfil de seguridad parece mantenerse constante durante al menos 1 año y también es comparable entre grupos etarios (Kunz et al., 2023).

Aspectos innovadores

Daridorexant es un novedoso antagonista del receptor de la orexina, que ejerce una acción dual y equipotente sobre los receptores orexina 1 y orexina 2, bloqueando el efecto promotor de la vigilia que los neuropéptidos orexina A y orexina B ejercen al actuar sobre ellos. Se diferencia, pues, de otros fármacos hipnóticos en que no provoca una inhibición generalizada de la actividad cerebral. Por su capacidad de evitar la activación de los receptores de la orexina y reducir el desencadenante de la vigilia, facilita el sueño sin alterar su estructura normal, siendo esta la base de la autorización del medicamento para el tratamiento por vía oral de pacientes adultos con insomnio caracterizado por presencia de síntomas durante al menos 3 meses e impacto considerable en la actividad diurna.

Los datos conducentes a su aprobación han derivado de dos amplios estudios pivotales casi idénticos, considerados por la EMA de adecuado diseño (doble ciego, multicéntrico, aleatorizado y controlado por placebo). En ellos la pauta recomendada (50 mg/día) ha probado una eficacia significativamente superior frente a placebo en variables objetivas y subjetivas que reflejan convenientemente la severidad del insomnio y su impacto en la funcionalidad diurna.

Un tratamiento de un mes con el fármaco redujo significativamente el tiempo de latencia del sueño –que al inicio rondaba 1 h de media– entre 6 y hasta 12 min frente a placebo, con una magnitud del efecto constante tras 3 meses. Por ejemplo, tras 1 mes, en uno de los estudios se vio que los pacientes tratados con daridorexant conciliaban el sueño 35 min más rápido que antes del inicio (vs. 23 min más rápido en el brazo control). Si se asume como respuesta clínica el objetivo ambicioso de reducir 25 min la latencia, la tasa de respondedores con daridorexant es del 56% y del 45% con placebo. También en comparación con placebo, el tiempo despierto tras el inicio del sueño –que en el estado basal superaba la hora y media– se vio reducido en un promedio entre 12 y 23 min, tanto al mes 1 como al 3; a modo ilustrativo, se puede subrayar que, tras 1 mes de tratamiento, el fármaco redujo el tiempo que pasaban despiertos cada noche en 29 min (vs -11 min en los que recibieron placebo). Tomando la barrera de -30 min como una respuesta clínicamente relevante, se estima que responden un 50% de los pacientes tratados con daridorexant y un 28% con placebo. En ambas variables coprimarias, relativas a la inducción y al mantenimiento del sueño, respectivamente, la dosis diaria de 50 mg se muestra más eficaz que la de 25 mg, que se asocia a una eficacia cuestionable.

Por su parte, las variables secundarias respaldan el beneficio del fármaco. Se constató una mejoría de la duración total subjetiva del sueño, que rondaba al inicio las 5 h, de entre 10 y 22 minutos frente a placebo, mayor para la dosis alta y mantenido durante los 3 meses de evaluación. Habiéndose reportado una mejora de hasta +58 min al tercer mes con daridorexant, se vio una tasa de respuesta (entendida como incremento de +55 min) del 48% con la dosis alta del fármaco y del 37% con placebo. Además, el impacto sobre la actividad diaria de los pacientes mejora notablemente, según se refleja en la puntuación del dominio de tendencia al sueño del cuestionario IDSIQ, que disminuye de media 5 puntos tras 3 meses de tratamiento, superior en casi 2 puntos a placebo.

Entre las limitaciones de la evidencia disponible se puede citar que la dosis recomendada solo se investigó en uno de los estudios pivotales, si bien su eficacia parece bien contrastada. Asimismo, las guías clínicas de la EMA en insomnio recomiendan la inclusión de un comparador activo en al menos un estudio de fase 3, lo cual no se cumplió en el desarrollo de daridorexant. No obstante, el uso crónico planteado para el fármaco podría explicar el uso de placebo, ya que la adición de zolpidem como control activo solo durante el primer mes habría complicado los análisis comparativos y la interpretación de resultados (EMA, 2022).

Por lo que respecta a la seguridad, se trata de un fármaco con un perfil toxicológico aceptable y benigno, en el que predominan, con una frecuencia baja (en todos los casos < 6%) y semejante a placebo, reacciones adversas inespecíficas, tales como cefalea, somnolencia, nasofaringitis, fatiga, náuseas y mareos. Casi todas ellas son leves-moderadas y determinan una tasa muy baja de interrupciones por motivos de seguridad, acaso incluso más baja con daridorexant que con placebo (1% vs. 2%).

El periodo de lavado de 1 semana posterior a los 3 meses de duración de los estudios permitió descartar la aparición de insomnio de rebote y el riesgo de síndrome de abstinencia con el nuevo fármaco, indicativo de la ausencia del fenómeno de dependencia, que permitirá detener el tratamiento sin medidas específicas. Esto, unido a su buena tolerabilidad y al mantenimiento del perfil de seguridad, y también de la eficacia, en periodos prolongados de al menos 1 año, constituyen quizás las principales ventajas que incorpora frente a las alternativas disponibles en la farmacoterapia del insomnio (benzodiazepinas, fármacos Z, antihistamínicos, etc.), que fueron desarrollados para su uso durante menos de 1 mes e inciden casi exclusivamente sobre la latencia del sueño.

En definitiva, se trata de un innovador fármaco que inaugura una vía terapéutica en su indicación. Con un inicio rápido de su efecto farmacológico, reduce el exceso de alerta en la vigilia, habiéndose probado superior a placebo en la inducción y el mantenimiento del sueño, sin afectar a la estructura del mismo ni a la capacidad funcional de la persona al día siguiente. Constituye la primera incorporación al arsenal terapéutico del insomnio en más de dos décadas, y el primero que aborda de manera específica la fisiopatología y ha ganado indicación en insomnio crónico, por ser compatible con un uso a largo plazo (aunque lo ideal es la mínima duración del tratamiento, que debe reevaluarse cada 3 meses). Se prevé, por tanto, que pueda suponer una modificación importante de la terapéutica estándar en pacientes con insomnio crónico (entre el 8% y el 12% de la población) y de alto impacto en su actividad diurna. En cualquier caso, su eficacia parece moderada y hay que recordar que se posicionará como una segunda línea de tratamiento tras la intervenciones cognitivo-conductuales.

Faricimab en patologías maculares

Resumen

Aspectos fisiopatológicos

DEGENERACIÓN MACULAR ASOCIADA A LA EDAD

La degeneración macular asociada a la edad (DMAE) es una enfermedad ocular crónica que afecta la mácula, que es la zona central de la retina que tiene un mayor poder de discriminación de la visión o agudeza visual¹ (Figura 1). Produce una alteración degenerativa progresiva en esa zona conducente a la pérdida de visión central (los pacientes pueden llegar a disponer de menos de un 10% de agudeza visual), pero no de la periférica ni de la percepción de colores, de ahí que la DMAE no llegue a producir una ceguera completa (o rara vez), pero impide realizar muchas de las actividades cotidianas, tales como leer o simplemente reconocer la cara de las personas. Se define generalmente la DMAE como un estado degenerativo que se produce en personas mayores de 50 años, sin que exista una causa aparente para la misma.

Aunque generalmente es de tipo bilateral (afecta a ambos ojos), la degeneración macular asociada a la edad afecta normalmente antes a un ojo que al otro. Tiene dos etapas: a) una temprana caracterizada por depósitos lipídicos (llamados drusas) y cambios pigmentarios a nivel de la retina; y b) una etapa tardía, con dos subtipos que determinan los fenotipos principales de la enfermedad, descritos a continuación. Según su aspecto, se distingue entre: la denominada degeneración macular seca o atrofia geográfica de la mácula, caracterizada por la pérdida completa del epitelio pigmentario retiniano en áreas determinadas, y la degeneración macular húmeda, exudativa o neovascular, mucho menos frecuente pero más grave que la forma seca.

En la DMAE neovascular se produce la formación de una red subretiniana de neovascularización coroidea (membranas neovasculares²), que se asocia frecuentemente con hemorragia intrarretiniana, edema subretiniano, desprendimiento del epitelio pigmentario e hiperpigmentación. Tales cambios asociados a la edad se median por el depósito de sustancias tóxicas, una respuesta inflamatoria localizada y la liberación del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF). Generalmente, en la DMAE neovascular la lesión acaba contrayéndose y queda una cicatriz sobreelevada claramente definida, con destrucción de la mácula y la correspondiente pérdida de la visión en un corto espacio de tiempo. Otras alteraciones visuales son: metamorfopsia (percepción como ondulaciones de las líneas que son rectas), escotoma (punto negro ciego), fotopsia (visión de luces o destellos) y dificultades para adaptarse a la oscuridad.

La DMAE es la principal causa de pérdida irreversible de la visión en las personas mayores de 50 años en los países occidentales (prácticamente inexistente en personas más jóvenes), aumentando su prevalencia exponencialmente con la edad. Es obvio, por tanto, que esta situación se está agravando debido al envejecimiento progresivo de la población en estos países. Si bien la maculopatía sin alteración de la función visual puede afectar a un 10-30% de las personas de más de 65 años, la prevalencia de la DMAE en España es del 3-4% (media del 3,4%) para sujetos de ese grupo etario.

La DMAE neovascular se corresponde con más de la mitad (aproximadamente el 54%) del total de los casos de DMAE, con más de 20 millones de personas que la padecen en todo el mundo; sin embargo, representa el 90% de los cuadros graves de DMAE: sin tratamiento, se estima que en torno a un 15% de los pacientes con la forma neovascular desarrollará ceguera en el plazo de 2 años, y la mayoría tendrá una visión central deficiente en 1 año. No hay diferencias en la incidencia según el sexo, pero se cree que entre los factores predisponentes para el desarrollo de esta patología se incluyen el hábito tabáquico, factores nutricionales y genéticos y enfermedades cardiovasculares.

Cuando la lesión ya se ha instalado en uno de los ojos, la incidencia anual acumulativa de lesiones en el otro ojo es del orden del 15%. De hecho, cuando los oftalmólogos diagnostican la enfermedad en uno de los ojos suelen adiestrar a los pacientes para que sean ellos mismos los que detecten los primeros síntomas que permitan un rápido diagnóstico de afectación bilateral, lo que facilitará el tratamiento precoz. Para ello, es habitual el empleo por los propios pacientes de una rejilla de Amsler, que les permite autoevaluar su capacidad visual en este aspecto. No obstante, la enfermedad es bilateral en el 20-42% de los nuevos diagnósticos y hasta dos tercios de los pacientes con enfermedad unilateral progresan a bilateral en 5 años.

Por el momento, no se dispone de un tratamiento curativo para la DMAE exudativa, y las opciones terapéuticas autorizadas son sintomáticas, debiendo asociarse a las medidas de prevención primaria enfocadas sobre los factores predisponentes anteriormente mencionados.

La terapia fotodinámica, procedente de la terapéutica anticancerosa, ha sido aplicada a la DMAE de tipo húmedo con el objetivo destruir las membranas neovasculares, sin afectar a los componentes anatómicos normales de la retina. Para ello se inyectan fármacos fotorreactivos, que son transformados por rayos láser de determinadas longitudes de onda en especies químicas muy agresivas, generalmente radicales libres, capaces de destruir los microvasos de las membranas neovasculares por los que circula, pero sin dañar las estructuras retinianas próximas. En este sentido, verteporfina es una derivado benzoporfirínico estrechamente relacionado con el grupo hemo de la hemoglobina, así como de sus precursores y catabolitos fisiológicos. Desde el punto de vista químico, constituye un sistema poliinsaturado fuertemente resonante, susceptible de captar fotones de determinado nivel energético procedentes de una luz láser; la energía captada puede ser transferida a una molécula de O2, dando lugar a la formación de radicales libres intensamente reactivos y, por consiguiente, citotóxicos. La terapia fotodinámica con verteporfina provoca un daño selectivo de las células endoteliales que conlleva la formación de trombos y la oclusión específica de los vasos neovasculares coroideos de las lesiones subfoveales. Esta terapia permite mantener la agudeza visual en la mayoría de los pacientes con lesiones clásicas de neovascularización coroidea; sin embargo, como otros tratamientos, solo previene, en el mejor de los casos, un ulterior deterioro de la agudeza visual, sin restaurar la visión perdida, y ha quedado restringida, como la fotocoagulación con láser, a casos en los que no es aconsejable o no hay respuesta a la terapia estándar.

Actualmente, el estándar de tratamiento frente a la DMAE neovascular está constituido por los fármacos anti-VEGF administrados por vía intravítrea, quedando la fotocoagulación y la terapia fotodinámica restringidas a casos en los que no es aconsejable o no hay respuesta a estos tratamientos. Se dispone en España de tres fármacos autorizados para esta que inhiben las vías de activación del VEGF, evitan el crecimiento de las lesiones neovasculares y mejoran el edema a nivel de la retina.

Ranibizumab fue el primero en autorizarse (2007). Es el resultado de la inserción de determinadas regiones de un anticuerpo monoclonal murino anti-VEGF-A, parcialmente modificada para incrementar la afinidad hacia VEGF-A, a una inmunoglobulina humana de tipo IgG1. Está farmacológicamente relacionado con bevacizumab³, un anticuerpo monoclonal frente a VEGF que por el momento solo tiene indicaciones antitumorales, pero que también se considera una alternativa off label de tratamiento intravítreo en la DMAE. Ranibizumab se une con elevada afinidad a todas las isoformas del VEGF-A, bloqueando la unión de éste a sus receptores biológicos, VEGFR-1 (Flt-1) y VEGFR-2 (KDR), presentes en la superficie de las células endoteliales vasculares y cuya activación se asocia con actividades biológicas que favorecen la proliferación y la supervivencia de las células endoteliales vasculares, siendo un elemento clave en los procesos de vascularización y neovascularización. Por tanto, se comprende que la inhibición mediada por ranibizumab tenga un efecto antiproliferativo de los nuevos vasos. Este fármaco probó su eficacia y seguridad frente a la terapia fotodinámica y frente a placebo en pacientes con DMAE sus ensayos pre-autorización.

Por su parte, aflibercept es una proteína de fusión recombinante que consta de porciones de los dominios extracelulares de los receptores 1 y 2 del VEGF humano fusionados con la porción Fc de la IgG1 humana. El fármaco actúa como un receptor anzuelo soluble que se une al VEGF-A y al factor de crecimiento placentario (PlGF)⁴ con mayor afinidad que sus receptores naturales, por lo que es capaz de inhibir la unión y activación de estos receptores habituales para el VEGF. Autorizado en 2012, este fármaco demostró su no inferioridad frente a ranibizumab en términos de agudeza visual como variable principal.

De más reciente incorporación (2022) ha sido brolucizumab, un fragmento de anticuerpo monoclonal humanizado de cadena única, que se une también con alta afinidad a las isoformas del VEGF-A (la predominante VEGF165 y las más cortas VEGF110 y VEGF121) e impide su unión a sus receptores VEGFR-1 y VEGFR-2, con un mecanismo y efecto farmacológico prácticamente idéntico a ranibizumab, de modo que inhibe la proliferación de células endoteliales, reduce la neovascularización patológica y disminuye la permeabilidad vascular para mitigar el edema retiniano y mejorar la función visual. Con un perfil de seguridad similar a otros fármacos anti-VEGF (caracterizado por reacciones adversas asociadas fundamentalmente a la técnica de administración), en su desarrollo clínico en DMAE se mostró no inferior a aflibercept, y las comparaciones indirectas sugieren que el beneficio-riesgo también sería comparable al de ranibizumab. En cualquier caso, la tecnología más avanzada de brolucizumab respecto a otros fármacos del grupo (es un fragmento pequeño de anticuerpo) permite un distanciamiento en el tiempo entre dosis de hasta 3 meses en pacientes sin actividad de la enfermedad, frente a intervalos que no solían superar las 6-8 semanas con otros agentes. Esa ventaja posológica, quizás el área más susceptible de mejora en el manejo de estos pacientes, puede ser el aspecto más relevante a su favor, con potencial para optimizar la adherencia terapéutica y aliviar la carga asistencial y familiar, y mejorar, por tanto, la calidad de vida de los pacientes.

Es preciso citar que en el desarrollo de los ensayos clínicos pre-autorización de los fármacos anti-VEGF se usó un régimen de tratamiento fijo con inyecciones periódicas, si bien en la práctica actualmente se emplean otras pautas flexibles: régimen reactivo o a demanda, que consiste en un tratamiento inicial de inyecciones mensuales y un seguimiento posterior a intervalos fijos, con inyecciones o no dependiendo de los resultados clínicos de cada visita (evaluado por tomografía de coherencia óptica); y un régimen proactivo de tratar y extender, consistente en dosis mensuales de tratamiento hasta remisión de la enfermedad, espaciando posteriormente el intervalo de las dosis en 2 semanas según criterio médico, hasta un máximo de 10-12 semanas sin que se presente actividad neovascular.

Esta última pauta tiene cada vez mayor aceptación por permitir reducir el número y el riesgo asociado a las inyecciones intravítreas.
Cabe destacar, por último, que los parámetros de respuesta clínica más relevantes en la DMAE neovascular se asocian esencialmente con la agudeza visual y, en menor medida, con los cambios anatómicos de actividad de la enfermedad (espesor de la zona central de la retina, área de neovascularización coroidea, fluidos a nivel de la retina). Se considerará remisión de la enfermedad cuando hay ausencia de líquido en la tomografía de coherencia óptica, ausencia de nuevas hemorragias en el examen clínico o dos evaluaciones por tomografía de coherencia óptica sin cambios en el volumen de la retina asociado con ausencia de variación en la agudeza visual (Fernández-Moriano, 2022).

EDEMA MACULAR DIABÉTICO

Por otro lado, el edema macular diabético (EMD) se caracteriza por la acumulación de líquido exudativo en la mácula, que aparece como manifestación frecuente de la retinopatía diabética, siendo la principal causa de pérdida de visión en pacientes con dicha retinopatía. El deterioro clínico de la visión se produce cuando el área de hinchazón involucra el centro de la mácula (la fóvea) y, en concreto, en la capa de Henle y la capa nuclear interna de la retina. Los procesos fisiopatológicos en este caso comienzan con la hiperglucemia crónica y la hipoxia; como en la DMAE, la interacción entre el VEGF y otros mediadores inflamatorios es fundamental para el desarrollo de la alteración de la visión.

Los pacientes con retinopatía diabética pueden desarrollar EMD en cualquier etapa de la progresión de su patología, estimándose que el EMD tiene una prevalencia de entre 4,2-7,9% en pacientes con diabetes mellitus tipo 1 y de entre 1,4-12,8% en pacientes con diabetes tipo 2. Suele iniciarse con visión borrosa, y otros síntomas pueden incluir metamorfopsia (cambios en la sensibilidad al contraste), fotofobia (cambios en la visión del color) y escotoma.

Las opciones de tratamiento actuales para pacientes con discapacidad visual secundaria a EMD son similares a las citadas para DMAE exudativa: además de las medidas enfocadas a prevención primaria sobre factores de riesgo, las inyecciones intravítreas de los tres anti-VEGF previamente citados (ranibizumab, aflibercept y brolucizumab), la fotocoagulación con láser o la administración o implantación intravítrea de corticoides.

Tanto en DMAE como en EMD, los tratamientos anti-VEGF por vía intravítrea constituyen una carga importante para los pacientes por las complicaciones de su vía de administración y las frecuentes dosis, en intervalos que no superan las 6-8 semanas en la mayoría de casos (hasta 3 meses con el más reciente brolucizumab); además, su eficacia puede ser insuficiente en algunos pacientes o reducirse con el tiempo, haciendo necesario el cambio a otro agente anti-VEGF. Todo ello conduce en muchos casos al incumplimiento terapéutico y explica la existencia de la necesidad de desarrollar terapias alternativas con una efectividad más robusta y prolongada.

Acción y mecanismo

Faricimab es un novedoso anticuerpo humanizado biespecífico de tipo IgG1 que actúa por unión a dos moléculas: un brazo del anticuerpo se una a la angiopoyetina-2 y otro, al factor A de crecimiento endotelial vascular (VEGF-A), neutralizando ambas moléculas e inhibiendo sus vías de señalización. En base a ello, el medicamento ha sido aprobado para su administración por vía intravítrea a pacientes adultos con degeneración macular asociada a la edad neovascular o exudativa (DMAEn) o alteración visual debida a edema macular diabético (EMD).

La angiopoyetina-2 (en adelante, Ang-2) es el antagonista natural de la angiopoyetina-1⁵ en las células endoteliales, de modo que produce inestabilidad vascular promoviendo la desestabilización endotelial, pérdida de pericitos y angiogénesis patológica, y, por tanto, potencia el filtrado vascular y la inflamación; también sensibiliza los vasos sanguíneos a la actividad del VEGF-A, lo que resulta en mayor desestabilización vascular. De forma sinérgica, la Ang-2 y el VEFG-A incrementan la permeabilidad vascular y estimulan la neovascularización, por lo que se comprende que, mediante la inhibición dual que ejerce sobre la Ang-2 y el VEGF-A, faricimab es capaz de reducir la permeabilidad vascular y la inflamación, inhibir la angiogénesis patológica y restaurar la estabilidad vascular.

En los estudios clínicos se ha observado que la administración de faricimab se asocia con una reducción de los niveles medios (respecto al valor basal) de Ang-2 y VEFG-A libres a nivel ocular, desde el día 7 posadministración en adelante. También, tras 10-12 meses de tratamiento en pacientes con DMAE neovascular, induce reducciones medias del grosor del subcampo central de la retina (entre -130 y -140 µm), del fluido intrarretiniano y subretiniano, y de desprendimiento del epitelio pigmentario que son similares a las mediadas por aflibercept y que se mantienen en el tiempo. Los efectos sobre el grosor del subcampo central de la retina o sobre la cantidad de fluidos son incluso superiores a aflibercept en pacientes con EMD (AEMPS, 2022).

Aspectos moleculares

Faricimab es un anticuerpo humanizado de tipo IgG1 producido mediante tecnología de ADN recombinante en células mamíferas de ovario de hámster chino (CHO). Con un peso molecular de aproximadamente 146 KDa, consta de dos cadenas pesadas distintas (una de 452 y otra de 462 aminoácidos) y dos cadenas ligeras también diferentes entre sí (de 214 y de 213 residuos aminoacídicos, respectivamente), unidas por puentes disulfuro inter- e intracatenarios, que son típicos de anticuerpos IgG1, más un puente disulfuro adicional en la interfase entre cadenas pesadas.

Para promover la heterodimerización de las dos cadenas pesadas distintas, se introdujeron varias mutaciones puntuales, y el intercambio de dominios entre la cadena pesada 1 y la cadena ligera en la región de unión a Ang-2 promueve el ensamblaje correcto de las dos cadenas ligeras también distintas (es un enfoque conocido como “CrossMAb”). Por otra parte, el dominio de unión de faricimab a VEGF es un fragmento de anticuerpo de unión humanizado (Fab), comparable al de otras moléculas del grupo (como ranibizumab), cuya cadena pesada es de tipo VH3 y la ligera de tipo Vκ1; en cambio, el brazo de unión a Ang-2 es una fracción completamente humana que tiene una cadena pesada de tipo VH1 y una ligera Vλ3.

La modificación de los sitios de unión de faricimab al receptor Fc neonatal (FcRn) y al receptor Fc gamma (FcγR) desactiva las funciones efectoras del anticuerpo mediadas por Fc. Nótese que el dominio Fc de cada cadena pesada, diseñado específicamente para reducir la exposición sistémica y la potencial inflamación, contiene dos sitios de N-glicosilación en los residuos de asparagina en posiciones 303 y 313 de las cadenas pesadas 1 y 2, respectivamente.

Eficacia y seguridad clínicas

La eficacia y seguridad clínicas de faricimab por vía intravítrea en su pauta aprobada en DMAE neovascular han sido adecuadamente contrastadas en dos ensayos pivotales de fase 3 (estudios TENAYA y LUCERNE), multinacionales y multicéntricos, de no-inferioridad y con similar diseño: doble ciego⁶, aleatorizados, de grupos paralelos, y controlados con aflibercept como comparador activo. En conjunto, estos estudios han aleatorizado a un total de 1329 pacientes con DMAE exudativa que fueron seguidos durante 112 semanas (el 85% completó ese periodo), con una duración del tratamiento de 108 semanas.

Entre los principales criterios de inclusión sobresalen: edad > 50 años (rango 50-59), presencia de lesiones activas de neovascularización coroidea que afectan al subcampo central, área total de neovascularización coroidea de > 50% del área total de lesiones y una mejor agudeza visual corregida (en adelante, MAVC) basal entre 78 y 24 letras en el/los ojo/s de estudio. En cambio, se excluyeron pacientes con antecedentes de infarto de miocardio, ictus o hipertensión no controlada, así como historial de patología macular distinta a la DMAE en cualquiera de los ojos, presencia de sangre en la fóvea o cualquier de otro tratamiento previo o concomitante para la neovascularización coroidea.

Se aleatorizaron (1:1) los pacientes a recibir faricimab⁷ (n= 665) o aflibercept⁸ (n= 664), estratificados según agudeza visual y región geográfica, y se realizaron visitas de seguimiento cada 4 semanas durante todo el estudio. Las características demográficas y clínicas basales estuvieron bien equilibradas entre los ensayos y los brazos de tratamiento, sobresaliendo, entre otras, una edad media de 76 años, 60% de mujeres, 87% de raza blanca y un valor de MAVC promedio entre 59 y 61 letras en todos los grupos. El objetivo primario de los ensayos fue demostrar la no inferioridad de faricimab frente a aflibercept en términos de la agudeza visual, siendo la variable principal de eficacia el cambio promedio (en las semanas 40, 44 y 48) desde el nivel basal en la MAVC según la prueba ETDRS (Early Treatment Diabetic Retinopathy Study) y medida a una distancia inicial de 4 metros.

El análisis por intención de tratar demostró en los dos estudios la no inferioridad del nuevo fármaco para esa variable (Tabla 1), prefijado el límite de significación en un cambio de 4 letras, ya que se considera que un cambio de ≥ 5 letras es clínicamente significativo. La similar eficacia entre tratamientos se respalda por los resultados de las variables secundarias; las más relevantes de estas se muestran también en la Tabla 1. Se debe citar que el cambio desde el valor basal del grosor del subcampo central tuvo una magnitud comparable entre grupos, con reducciones en el primer año en el entorno de los 137 μm con faricimab y 130 μm con aflibercept.

En el conjunto de pacientes incluidos se verificó, pues, que las mejoras visuales y anatómicas eran parecidas en los dos brazos a la semana 60, consistente con lo observado a la semana 48. De modo interesante, la proporción de pacientes en cada uno de los intervalos de tratamiento posibles con el nuevo fármaco fue comparable en ambos estudios a la semana 60: 21% en la pauta cada 8 semanas, 33% en la pauta cada 12 semanas, y 46% en la pauta cada 4 semanas. El porcentaje de pacientes que pudo beneficiarse de la pauta de administración de faricimab cada 4 meses ascendió hasta el 59-67% en la semana 112 de tratamiento (Heier et al., 2022).

Asimismo, el análisis por subgrupos no reveló diferencias reseñables de eficacia respecto a la población general según factores como la edad, el género, la raza o estado clínico basal (agudeza visual o tipo/tamaño de lesión). Con respecto a la calidad de vida, evaluada por el cuestionario validado NEI VFQ-25 (National Eye Institute Visual Functioning Questionnaire-25), también se vieron resultados similares con los dos tratamientos: a la semana 48, el cambio medio desde el inicio fue de 4,4-4,8 puntos y de 2,5-5,5 puntos en los brazos de faricimab y aflibercept, respectivamente.

Por otra parte, la aprobación de faricimab para su uso en pacientes con alteración visual debida a edema macular diabético se basó en la evidencia clínica derivada de dos ensayos pivotales de fase 3 (estudios YOSEMITE y RHINE), de no-inferioridad y similar diseño a los descritos previamente: multicéntricos, doble ciego y controlados con aflibercept como comparador activo.

En conjunto, aleatorizaron a 1891 pacientes con diabetes mellitus tipo 1 o, predominantemente, tipo 2 (94%), en tratamiento con insulina u otros antidiabéticos. Los criterios de inclusión oculares comprendieron, entre otros, el engrosamiento de la mácula secundario a EMD (grosor del subcampo central de la fóvea de > 315 μm) y una MAVC de 73 a 25 letras; en cambio, se excluyeron pacientes con riesgo alto de retinopatía diabética proliferativa, glaucoma no controlado, desprendimiento de retina (o antecedentes) y cualquier tratamiento –intravítreo o no– en los 6 meses previos, además de aquellos con mal control de la diabetes, historial de infarto de miocardio o ictus y tensión arterial descontrolada en el año anterior.

Los participantes (media de edad de 62 años; rango 24-91) recibieron tratamiento durante 100 semanas (1262 con faricimab y 625 con aflibercept), completando ese periodo el 86% de ellos (1622 pacientes). Aunque una amplia mayoría no habían sido pretratados con otros fármacos anti-VEGF, hasta un 22% de los pacientes sí había recibido un fármaco de ese grupo.

Hay que destacar que estos estudios comprendieron un brazo de tratamiento adicional, hasta un total de 3 regímenes de mantenimiento distintos: faricimab 6 mg cada 8 semanas en la etapa de mantenimiento, faricimab en intervalo ajustable en base a resultados clínicos hasta 16 semanas (según el modelo estandarizado de tratar y extender) y aflibercept cada 8 semanas. Las variables de eficacia fueron similares a las estudiadas en DMAE exudativa, con la diferencia de los puntos temporales y la consideración de variable secundaria principal a la proporción de pacientes que en la semana 52 lograban una mejora ≥ 2 puntos desde el valor basal en la escala de gravedad de la retinopatía diabética del Estudio sobre el Tratamiento Precoz de la Retinopatía Diabética (ETDRS-DRSS, por sus siglas en inglés).

La Tabla 2 refleja los principales resultados de eficacia del nuevo fármaco en edema macular diabético en los dos ensayos pivotales (Wykoff et al., 2022). Tanto el régimen bimensual como la pauta optimizada de intervalos de hasta 16 semanas entre dosis de faricimab aportaron mejoras de la agudeza visual en el primer año no inferiores a las alcanzadas con aflibercept, y mantenidas en el tiempo durante el año 2. Entre los que siguieron el modelo de tratar y extender con faricimab, más de la mitad de los pacientes (52%) pudo alcanzar el régimen de dosificación cada 16 semanas en el primer año, cifra que aumentó hasta el 62% en el segundo año. En total, casi 4 de cada 5 pacientes (78%) alcanzó intervalos de tratamiento de periodicidad trimestral o cuatrimestral.

Los resultados fueron consistentes en todos los subgrupos de pacientes evaluables, independientemente de la edad, el sexo, la agudeza visual basal, el nivel de hemoglobina glicosilada, o el uso previo de otros fármacos anti-VEGF, entre otros factores. Es preciso citar que en los dos estudios se llevó a cabo un análisis para evaluar la posible superioridad de faricimab sobre aflibercept, tanto en la población global como en la población de pacientes naïve, sin que se alcanzasen resultados estadísticamente significativos en ninguno de los casos.
Solo se vieron diferencias según la severidad de la retinopatía diabética al inicio: los pacientes afectados por una forma no proliferativa moderadamente grave y grave se beneficiaron en mayor medida, con una gran mayoría de ellos (90%) mostrando mejoras de ≥ 2 niveles en la escala DRSS en todos los brazos de tratamiento.

Finalmente, la seguridad de faricimab en su pauta autorizada se ha caracterizado en 664 pacientes con DMAE neovascular y 1264 con EMD que recibieron al menos una inyección en los ensayos pivotales. Aunque no se puede definir completamente por no haber sido comparado frente a placebo, el perfil toxicológico del nuevo fármaco es aparentemente benigno, comparable al de otros anti-VEGF⁹. La mayor parte de los eventos adversos son atribuibles a su administración intravítrea (problemas oculares y palpebrales), y, en ambas indicaciones, la incidencia global de eventos oculares fue muy pareja a la de aflibercept (49-54% vs. 45-52%); destacan por su frecuencia (< 10%): la hemorragia conjuntival, el empeoramiento de la patología, desprendimiento de vítreo, dolor ocular, ojo seco y cataratas. No obstante, solo menos del 3% se consideran relacionados con el tratamiento (entre los que sobresale el desgarro del epitelio pigmentario y la vitritis o uveítis; < 2%), y casi siempre leves y transitorios, alcanzado la calificación de graves en un máximo del 3% de los pacientes (vs. 2% con aflibercept); hay que citar que en pacientes con EMD la incidencia de eventos adversos oculares graves fue mayor con faricimab, aunque la incidencia general fue baja.

Se definieron como de especial interés aquellos eventos adversos que amenazaron la visión, como el empeoramiento de la patología macular y el desgarro del epitelio pigmentario (1,2% con faricimab vs. 1,8% con aflibercept), pero también se debe mencionar que, con un seguimiento máximo de 2 años, se registraron eventos adversos no oculares con el uso de faricimab en similar frecuencia que con aflibercept (52-55% en DMAE y 61-62% en EMD; el más común: nasofaringitis –6%). Predominan ligeramente con el nuevo fármaco la hipertensión, las artralgias, las caídas, la bronquitis y la disnea. En general, la incidencia de eventos adversos conducentes a interrupción del tratamiento fue muy baja (≤ 1%) y ninguna de las muertes se consideró relacionada con la farmacoterapia.

Por último, la inmunogenicidad del fármaco es otro extremo que podría llegar a influir en su tolerabilidad, pues se vio una incidencia de eventos adversos de inflamación intraocular superior entre quienes presentan anticuerpos emergentes anti-fármaco (se ven en el 10-14% de los pacientes tratados), aunque sin afectar a su eficacia clínica (AEMPS, 2022; AEMPS, 2023).

Aspectos innovadores

Faricimab es un novedoso anticuerpo con un carácter biespecífico que le permite ejercer una acción dual: por su capacidad de unirse selectivamente y con alta afinidad tanto a la angiopoyetina-2 (Ang-2) como al factor A de crecimiento endotelial vascular (VEGF-A), evita la unión de estos a sus receptores. Así, despliega un efecto sinérgico de inhibición de dos rutas bioquímicas implicadas en la angiogénesis, vascularización, inflamación y la desestabilización de los vasos retinianos en el ojo, procesos estos subyacentes a los problemas de visión asociados a patologías de la retina. En base a ello, el medicamento ha sido aprobado para su administración por vía intravítrea en el hospital a pacientes adultos con degeneración macular asociada a la edad neovascular o exudativa (DMAEn) o alteración visual debida a edema macular diabético (EMD).

Una nueva opción de tratamiento, pues, que se incorpora a la farmacoterapia anti-VEGF, ya nutrido por aflibercept, ranibizumab y brolucizumab; en este caso, además, con un espectro de actividad ampliado por su efecto sobre Ang-2. Estos fármacos de administración intravítrea supusieron una mejora notable en el abordaje de las patologías maculares, permitiendo a los pacientes no solo enlentecer la pérdida de capacidad visual sino también recuperar de manera reseñable parte de la agudeza visual perdida, aun con el riesgo de una merma de su eficacia en el tiempo y a costa de una elevada carga sanitaria y económica (frecuentes inyecciones a nivel hospitalario).

Con un desarrollo clínico similar al de brolucizumab, su aprobación en DMAE neovascular se sustentó en dos estudios clínicos de adecuado diseño (fase 3, multicéntricos, doble ciego y controlados con comparador activo), en los que un tratamiento con faricimab se probó no inferior a aflibercept con más de 1300 pacientes enrolados. Se cumplió el objetivo primario al hallarse una mínima diferencia entre tratamientos en el cambio frente al inicio de la MAVC (diferencia de 0 a +0,7 letras vs. aflibercept), con ganancias de 5-6 letras de agudeza visual con faricimab. Los resultados de las variables secundarias respaldaron a los anteriores: la proporción de pacientes con una mejora visual de ≥ 15 letras tras 1 año fue similar entre grupos (20% vs. 16-22% con aflibercept) y solo un pequeño número tenía pérdida de agudeza visual en ese periodo (4-5% vs. 3-6%). Además, parece confirmado que la eficacia de faricimab, también en variables de calidad de vida, se mantiene en el tiempo al menos hasta los 2 años (diferencia de -0,2 a +0,4 letras entre grupos hasta la semana 112), periodo en que permite que hasta dos de cada tres pacientes (59-67%) se beneficie de la pauta de administración intravítrea cada 4 meses.

Para su uso en edema macular diabético, el beneficio aportado también parece adecuadamente definido, según se probó en otros dos ensayos que aleatorizaron a casi 1900 pacientes con un diseño semejante a los de DMAE, si bien incluyeron un brazo adicional de intervalos de dosificación fija –bimensual– de faricimab. Tras un año de tratamiento, el cambio medio de la MAVC era no inferior a aflibercept (diferencia de entre -0,2 a +1,5 letras), con una proporción de pacientes respondedores –mejoría de ≥ 2 niveles en la escala ETDRS DRSS– de casi la mitad (43-46% vs. 36-47% con aflibercept). Se vio una mejora de la agudeza visual de ≥ 15 letras en el 29-36% de los pacientes tratados (vs. 30-32% con aflibercept) y la práctica totalidad de ellos (> 98%) evitó la pérdida de capacidad visual con ambos tratamientos. De modo interesante, como también ocurre en los pacientes con DMAE, la eficacia de faricimab se mantiene al menos durante 2 años y es consistente en los distintos subgrupos de pacientes, con independencia de factores demográficos o clínicos (como la edad o la agudeza visual basal).

Por otra parte, su perfil de seguridad es globalmente benigno y parecido al de otros anti-VEGF: sobresalen las reacciones adversas asociadas a la propia técnica de administración. Con una incidencia de eventos adversos oculares comparable a la de aflibercept (49-54% vs. 45-52%), la mayoría son leves y transitorios; destacan por su frecuencia (< 10%): hemorragia conjuntival, empeoramiento de la patología, desprendimiento de vítreo, dolor ocular, ojo seco y cataratas. Se notifican casos graves en solo < 3% de los pacientes (como desgarro del epitelio pigmentario y la vitritis o uveítis) y la tasa de interrupción o retirada del tratamiento es muy baja. Si bien la sustancial proporción de pacientes con anticuerpos anti-faricimab (10-14%) y su asociación con eventos de inflamación ocular hacen conveniente su seguimiento poscomercialización, su inmunogenicidad no parece afectar a la eficacia clínica.

Entre las incertidumbres persistentes podemos destacar que se desconoce si los pacientes con DMAE no respondedores o con respuesta subóptima a otros fármacos anti-VEGF podrían beneficiarse de faricimab, pues todos los enrolados eran naïve a esos tratamientos. No obstante, un estudio retrospectivo ha apuntado a que podría tener una eficacia modesta sobre la agudeza visual en los pacientes refractarios (Leung et al., 2023), algo parecido a lo observado en un estudio comparativo de fase 2, en que pacientes tratados con ranibizumab y después con faricimab evidenciaron un mantenimiento del efecto tras el cambio (EMA, 2022), lo cual justifica, junto a los resultados obtenidos en los estudios pivotales en EMD (un quinto de los pacientes había recibido terapia anti-VEGF), la extensión de la indicación a pacientes no pretratados. Asimismo, pese a que la pauta flexible de tratar y extender con aflibercept está aprobada y es ampliamente usada de rutina, en los estudios de faricimab se empleó como comparador en régimen de dosificación bimensual fija, lo cual no permite sacar conclusiones sólidas sobre la carga diferencial de tratamiento entre ambos.

En términos comparativos, además de haber probado su no inferioridad frente a aflibercept, faricimab no ha logrado demostrar superioridad sobre ranibizumab en dos estudios de fase 2, mostrando resultados numéricamente similares de agudeza visual en DMAE exudativa (EMA, 2022). A sabiendas de su menor robustez estadística, se deben destacar las conclusiones de un reciente meta-análisis de 19 ensayos clínicos controlados y aleatorizados que ha comparado las cuatro opciones anti-VEGF disponibles en DMAE, el cual ha sugerido que, aunque brolucizumab obtuvo mejores resultados que los demás en términos anatómicos (reducción del grosor de la retina), el impacto sobre agudeza visual y la tasa de discontinuación son similares (Finger et al., 2022). La evidencia disponible en pacientes con EMD tampoco permite establecer claramente la superioridad clínica de faricimab sobre ranibizumab ni otras alternativas.

En definitiva, estamos ante un nuevo fármaco anti-VEGF que incorpora cierta novedad mecanística por su capacidad dual de unión selectiva también a angiopoyetina-2, aspecto para el que la evidencia disponible no ha confirmado que suponga una ventaja en eficacia.

Tampoco sobre la reducción de la carga de tratamiento con respecto a otros fármacos anti-VEGF¹⁰. Los organismos reguladores internacionales que se han pronunciado sobre su posicionamiento en general consideran a faricimab como una alternativa de tratamiento en primera línea que aporta en sus indicaciones un beneficio similar al logrado por aflibercept, ranibizumab o brolucizumab y recomiendan su uso en las mismas condiciones que estos.

Sotrovimab en COVID-19

Resumen

Sotrovimab es un nuevo anticuerpo monoclonal humanizado de tipo IgG1 dirigido a un epítopo conservado en el dominio de unión a receptor de la proteína de la espícula (proteína S o spike) del SARS-CoV-2. Esta proteína es la que interacciona con el receptor en el hospedador y permite la entrada del virión a las células, iniciando la infección. En base a este mecanismo, sotrovimab ha sido autorizado en la Unión Europea, con indicación en el tratamiento de la enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19) en adultos y adolescentes (12 años o mayores y que pesen al menos 40 kg) que no requieren oxígeno suplementario y que tienen un mayor riesgo de progresar a COVID-19 grave.

La eficacia de sotrovimab fue evaluada en un estudio pivotal de fase 2/3, aleatorizado, multicéntrico, doble ciego y controlado con placebo en pacientes con COVID-19 sin requerimiento de oxígeno suplementario y considerados de alto riesgo de progresión a enfermedad grave.

El objetivo principal fue evaluar la eficacia del nuevo fármaco en términos de la proporción de pacientes con progresión de la infección –hospitalización superior a 24 horas– o muerte por cualquier causa hasta el día 29 tras la aleatorización. Sotrovimab se asoció con una reducción significativa del riesgo de progresión o muerte (RR ajustado: 0,21; p < 0,001). En un análisis de sensibilidad de la variable principal se obtuvo un RR ajustado de 0,38 (p = 0,003). Las variables secundarias sirven de apoyo a estos resultados, teniendo en cuenta que ningún paciente tratado con sotrovimab necesitó oxigenoterapia de alto flujo, mascarilla de oxígeno o ventilación mecánica, frente a 14 pacientes en el brazo de placebo, datos indicativos de un menor riesgo de progresión a enfermedad grave o crítica en comparación con placebo hasta el día 29 de seguimiento (RR: 0,26; p = 0,002). En cualquier caso, es preciso mencionar que estos resultados se refieren a variantes actualmente no predominantes, existiendo incertidumbre respecto a la eficacia sobre los linajes ómicron del SARS-CoV-2.

Los datos disponibles relativos a la seguridad de sotrovimab, procedentes del estudio pivotal, apuntan a una buena tolerabilidad, con escasos efectos adversos (22%). El más frecuente en el brazo de sotrovimab fue la diarrea (2%). Las reacciones relacionadas con la administración, principalmente las reacciones de hipersensibilidad, se consideraron de especial interés, aunque fueron poco frecuentes (< 1%), de intensidad leve o moderada (de grado 1 o 2) y no ocurrieron casos de anafilaxia.

Sotrovimab cuenta con un mecanismo de acción similar al de otros anticuerpos disponibles en España, como tixagevimab y cilgavimab –usados en combinación– al dirigirse al bloqueo del dominio de unión a receptor de la proteína S. Aunque los datos de eficacia obtenidos en el estudio pivotal son indicativos de un efecto protector frente a la progresión a enfermedad grave, existe incertidumbre sobre su eficacia respecto a las variantes actualmente predominantes. Además, las recomendaciones actuales de la OMS apoyan el uso de antivirales como nirmatrelvir/ritonavir o remdesivir en la indicación aprobada para sotrovimab. A tenor de los datos actualmente disponibles, no parece que la introducción de sotrovimab vaya a suponer un cambio sustancial en la terapéutica de la COVID-19.

Aspectos fisiopatológicos

La enfermedad causada por coronavirus o COVID-19 –acrónimo derivado del inglés coronavirus disease 2019– es una patología infecciosa causada por el virus zoonótico SARS-CoV-2. Este virus emergió por primera vez como patógeno humano en China a finales de 2019, cuando en la ciudad de Wuhan las autoridades sanitarias locales informaron de un grupo de 27 casos de neumonía de etiología desconocida (incluyendo 7 casos graves). El inicio de los síntomas del primer caso oficialmente reconocido fue el 8 de diciembre de 2019, y el 7 de enero de 2020 las autoridades chinas identificaron como agente causante del brote al nuevo virus de la familia Coronaviridae, cuya secuencia genética se hizo pública rápidamente, el 12 de enero. Los análisis filogenéticos revelaron posteriormente una relación más estrecha del citado virus con el coronavirus del síndrome respiratorio agudo severo (SARS-CoV; homología en torno al 79%) que con otros coronavirus que infectan a los humanos, incluido el coronavirus del síndrome respiratorio del Medio Oriente (MERS-CoV; en torno al 50%).

Desde entonces, hemos asistido a su rápida expansión –en mayor o menor grado– por la práctica totalidad de países del mundo, debido a su relativamente fácil transmisión persona-persona por vía aérea a través de secreciones respiratorias (gotículas emitidas al toser o estornudar) y aerosoles (generados incluso al hablar). El 11 de marzo de 2020 el brote llegó a ser calificado como pandemia por la Organización Mundial de la Salud. En constante evolución microbiológica desde entonces, han aparecido distintas variantes virales cuyas mutaciones les han dotado de una capacidad de hacerse predominantes a nivel mundial, como la variante delta o la ómicron.

Desde el punto de vista epidemiológico, las cifras han sido y son constantemente cambiantes. A pesar del gran desafío que la pandemia por SARS-CoV-2 supuso para la salud pública y la estabilidad socioeconómica tanto en España como en el resto del mundo, a partir del inicio de 2022, gracias a la vacunación, se ha controlado sustancialmente la incidencia de patología grave y su letalidad. De hecho, el 5 de julio de 2023 se publicó la Orden SND/726/2023, con el Acuerdo del Consejo de Ministros de 4 de julio de 2023 por el que se declaró la finalización de la situación de crisis sanitaria ocasionada por la COVID-19. Debido al menor grado de alerta asociado actualmente a la infección, las cifras oficiales de contagios pueden ser sustancialmente inferiores a las reales, teniendo en cuenta que en muchos casos no se realizan test de detección o que estos se realizan a nivel domiciliario sin ser notificados a las autoridades sanitarias. Los últimos datos disponibles del Instituto de Salud Carlos III (ISCIII) –relativos a la semana del 13 al 19 de noviembre de 2023– indican una tasa de positividad de aproximadamente el 12% sobre una muestra de 4233 pruebas realizadas en la temporada de infecciones respiratorias 2023-2024.

El SARS-CoV-2 (Tabla 1) es un patógeno nuevo frente al que no existía inmunidad preexistente y en 2020 todas las personas se encontraban en riesgo de infección, en mayor medida aquellas con mayor riesgo de exposición al virus, como pueden ser los profesionales sanitarios u otros profesionales “de primera línea” en contacto con muchas personas. Se ha demostrado que, pasada la infección, una proporción amplia de individuos –pero no la totalidad– desarrollan inmunidad protectora en términos de respuesta de anticuerpos neutralizantes y de inmunidad mediada por células T. No obstante, hoy en día aún no se conoce con seguridad en qué medida y durante cuánto tiempo se mantiene esta protección (se cree que puede perdurar más allá de 6 meses).

Continúa la tabla aquí

Hay consenso en la comunidad científica en torno al hecho de que la gran mayoría de infecciones cursan como casos asintomáticos (aspecto fundamental a la hora de tratar de contener la transmisión del virus) o enfermedad levemente sintomática por infección del tracto respiratorio superior, con manifestaciones que pueden asemejarse a las del catarro común, resultando en una completa recuperación clínica de los pacientes en menos de 2 semanas. Sin embargo, la presencia de otras patologías subyacentes tales como hipertensión, diabetes, enfermedad cardiovascular, patologías crónicas respiratorias o renales, obesidad, cáncer y otros estados de inmunodepresión (por ejemplo, pacientes trasplantados) se consideran, junto a una edad avanzada, factores de riesgo para el desarrollo de una enfermedad grave y de mortalidad por COVID-19.

Aunque se ha descrito una amplia variabilidad de presentaciones clínicas de la COVID-19, se acepta que, cuando ésta es sintomática, la forma más común es aquella que se manifiesta con tos y fiebre, y la radiografía de tórax muestra opacidades “en vidrio esmerilado” o sombras irregulares, posiblemente de forma bilateral. Los síntomas más comunes en pacientes hospitalizados (en orden de mayor a menor frecuencia), variables con el tiempo, incluyen: fiebre, tos seca, dificultad para respirar, fatiga, mialgias, náuseas/vómitos o diarrea, dolor de cabeza, debilidad y rinorrea. La anosmia –pérdida del olfato– o la ageusia –pérdida del gusto– pueden ser la única manifestación en aproximadamente el 3% de las personas que padecen COVID-19; esto era especialmente aplicable para la variante viral delta.

La progresión de la patología puede conducir a una de las mayores complicaciones, el síndrome de distrés respiratorio agudo (SDRA), que se manifiesta con disnea y fallo respiratorio agudo –suele requerir ventilación mecánica– y es susceptible de conducir hasta la insuficiencia multiorgánica y la muerte. Por otro lado, además de las secuelas respiratorias, la COVID-19 se ha relacionado con secuelas cardiovasculares (entre otras, daño miocárdico, arritmias, insuficiencia cardiaca y eventos tromboembólicos, incluyendo ictus isquémico), daño renal agudo (que puede hacer necesario un trasplante o diálisis) o complicaciones neurológicas (por ejemplo, encefalopatía).

Inicialmente se estimó que la mediana del periodo de incubación tras la infección inicial era de 4 o 5 días hasta el desarrollo de los síntomas, si bien la mayoría de los pacientes sintomáticos experimentan síntomas entre los 2 y los 7 días posteriores a la infección, y prácticamente todos antes del día 12. Los pacientes con enfermedad grave o crítica pueden tardar una media de 3 a 6 semanas en recuperarse, habiéndose descrito, en los casos de fallecidos, un tiempo variable desde el inicio de los síntomas hasta la muerte entre 2 y 8 semanas. Un tiempo elevado de protombina o niveles anormalmente altos de proteína C reactiva son algunos de los biomarcadores que se han relacionado con la mayor gravedad de la enfermedad al ingreso hospitalario y con la necesidad de ingreso en UCI.

Para el diagnóstico definitivo de infección activa por SARS-CoV-2 se emplea como método de referencia o gold standard la técnica molecular denominada reacción en cadena de la polimerasa con transcripción reversa (RT-PCR), basada en la detección del ARN viral; la práctica general implica la toma de muestras mediante un hisopo o torunda en las fosas nasales, aunque también puede hacerse en la mucosa bucofaríngea e incluso se emplean muestras de saliva.

No obstante, todo lo anterior aplica en menor medida a la variante ómicron del SARS-CoV-2 que actualmente domina en Europa. La aparición de esta variante en el último trimestre del año 2021 y su rápida generalización han supuesto desde entonces un cambio importante en la epidemiología de la COVID-19, conducente, por ejemplo, a la generalización de los test de antígenos de autodiagnóstico como prueba más extendida para la detección del virus o a la actual gripalización de la enfermedad, con una notable relajación de las medidas preventivas y de vigilancia epidemiológica que han imperado en los últimos meses. Esto es debido a que la variante ómicron incorporó –gracias a sus mutaciones, sobre todo en la proteína S del virus– frente a otras variantes anteriormente predominantes (como alfa o delta) una mayor capacidad de escape a la inmunoprotección inducida por la infección natural con otras variantes o por vacunas y un notable aumento de la transmisibilidad, pero también una menor gravedad de los casos.

Desde el punto de vista de la terapéutica, el manejo de la COVID-19 se ha desarrollado por completo desde mediados del año 2020 a medida que ha ido avanzando el conocimiento biomédico sobre el virus y la patología, tal y como se ha venido comentando en detalle en números previos de Panorama Actual del Medicamento. Se recomienda consultar la revisión monográfica (Fernández-Moriano, 2021) y los distintos artículos publicados a este respecto.

Los dos primeros fármacos autorizados en la UE para el tratamiento de la COVID-19 grave –pacientes que requieren terapia de oxígeno suplementaria– fueron el antiviral remdesivir y el corticosteroide dexametasona, los cuales han probado su capacidad de reducir significativamente el tiempo hasta la recuperación clínica y la mortalidad, respectivamente, en determinados subgrupos de pacientes. También se ha demostrado el beneficio sobre la mortalidad de tocilizumab en pacientes con enfermedad grave, fundamentado en sus propiedades antiinflamatorias, que atenuarían el proceso hiperinflamatorio a nivel pulmonar.

En todo caso, el tratamiento de los casos graves de COVID-19 a nivel hospitalario ha recurrido frecuentemente, además de al tratamiento sintomático de soporte (fluidoterapia, oxígeno, antitérmicos, antibióticos, etc.), al uso off label e incluso al uso compasivo de otras opciones terapéuticas, entre las que sobresalen: plasma hiperinmune procedente de pacientes que han superado la enfermedad (para el cual ya se ha descartado su utilidad en casos graves), de inmunoglobulinas específicas, estatinas, otros corticoides antiinflamatorios o agentes inmunomoduladores dirigidos (como el inhibidor de enzimas JAK baricitinib) y anticoagulantes.

De estas terapias, algunas han sido autorizadas en la UE y otras continúan en investigación, habiendo mostrado un impacto variable sobre la gravedad y duración de la COVID-19 según el estadio de la infección y las manifestaciones clínicas. En la actualidad, además del fármaco comentado en detalle en este artículo, se encuentran comercializados en España para su uso frente a COVID-19 los siguientes:

Nirmatrelvir / ritonavir: esta combinación se considera actualmente la terapia de elección en pacientes que no requieren oxígeno suplementario y que presentan alto riesgo de progresión a COVID-19 grave. En el estudio pivotal, nirmatrelvir/ritonavir disminuyó el riesgo de hospitalización por COVID-19 o muerte por cualquier causa en un 87% respecto a placebo.
Tixagevimab / cilgavimab: estos dos anticuerpos monoclonales, dirigidos a dos regiones no superpuestas del dominio de unión al receptor de la proteína S del SARS-CoV-2, han demostrado una reducción del riesgo de COVID-19 sintomática en un 83% frente a placebo durante al menos 6 meses tras la administración cuando se utiliza como profilaxis pre-exposición. Aunque el medicamento que combina estos dos fármacos está autorizado en la UE, cabe resaltar que la FDA retiró en EEUU la autorización de comercialización, considerando que el fármaco probablemente no es activo frente a las variantes del virus actualmente dominantes.
Tocilizumab: se trata de un anticuerpo que bloquea distintos receptores de la IL-6, por lo que ejerce un efecto inmunosupresor y que reduce el riesgo de tormenta de citocinas en pacientes con COVID-19 en tratamiento concomitante con corticosteroides sistémicos y que requieren suplemento de oxígeno o ventilación mecánica.
Remdesivir: es un antiviral con indicación en pacientes que requieren de oxígeno suplementario, o que no presentan este requerimiento pero tienen un alto riesgo de progresar a enfermedad grave, habiendo demostrado una reducción del riesgo de progresión del 87% en comparación con placebo.
Dexametasona: se utiliza por vía intravenosa en pacientes con COVID-19 que requieren de oxígeno suplementario.
Anakinra: es un inhibidor de la IL-1 indicado en pacientes con neumonía por COVID-19 que necesitan oxígeno suplementario.

En resumen, el tratamiento de la COVID-19 ha mejorado con la experiencia clínica y aún hay cantidad de ensayos en marcha con diversos fármacos, algunos de los cuales han mostrado resultados preliminares prometedores (plitidepsina, sarilumab, etc.).

Sea como fuere, el gran progreso de la lucha contra el SARS-CoV-2 ha venido determinado por el desarrollo de una prevención farmacológica efectiva y segura mediante vacunas.

Se encuentran comercializadas en España 6 vacunas: 2 a base de ARNm (Comirnaty® –tanto original como adaptada a la variante ómicron– y Spikevax®), otras 2 basadas en vectores adenovirales (Vaxzevria® y Jcovden®) y las más recientes a base de proteínas recombinantes (Nuvaxovid®, de Novavax y Bimervax® de Hipra). Estos medicamentos han comportado un amplio grado de innovación farmacoterapéutica –sobre todo, las de ARNm– y han sido claves en el control de la pandemia.

Acción y mecanismo

Aspectos moleculares

Sotrovimab es un nuevo anticuerpo monoclonal de tipo IgG1 que se une a una región altamente conservada del dominio de unión a receptor de la proteína S del SARS-CoV-2, en un sitio de unión distinto al de la enzima convertidora de angiotensina 2 (ECA2).

Sotrovimab se produce mediante tecnología del ADN recombinante en la línea celular CHO (células de ovario de hámster chino) y está compuesto por dos cadenas pesadas y dos cadenas ligeras, con distintos puentes disulfuro intercatenarios e intracatenarios y un sitio de N-glicosilación en el residuo Asn307 en cada cadena pesada. La fórmula molecular de la forma no glicosilada es C6480H10030N1738O2036S40, con una masa molecular aproximada de 146 KDa.

Eficacia y seguridad clínicas

La eficacia y la seguridad clínicas de sotrovimab han sido examinadas en un estudio pivotal de fase 2/3, aleatorizado, multicéntrico, doble ciego y controlado con placebo en pacientes con diagnóstico de infección por SARS-CoV-2 confirmado, sin requerimiento de oxígeno suplementario y considerados de alto riesgo de progresión a COVID-19 grave¹.

Se aleatorizó a un total de 1057 pacientes para recibir, en proporción 1:1, sotrovimab o placebo en una dosis única –500 mg de sotrovimab o suero fisiológico como placebo, ambos en infusión intravenosa de 1 hora de duración– con el objetivo principal de evaluar la eficacia del nuevo fármaco en términos de la proporción de pacientes con progresión de la infección –hospitalización superior a 24 horas– o muerte por cualquier causa hasta el día 29 tras la aleatorización. Entre las variables secundarias de eficacia se analizaron la proporción de pacientes con progresión definida como visita a urgencias hospitalarias o ingreso hospitalario para el manejo de la infección o muerte hasta el día 29, el cambio medio² en la puntuación en la escala FLU-PRO Plus³ frente a placebo, la carga viral en secreción nasal respecto a la línea de base determinada por PCR cuantitativa en tiempo real (qPCR) y la proporción de pacientes que progresaron a enfermedad respiratoria grave o crítica (necesidad de oxígeno suplementario o ventilación mecánica).

Las características basales de los participantes estuvieron adecuadamente balanceadas entre los dos brazos de tratamiento, con mayoría de mujeres (54%), caucásicos (87%) y una edad media global de 52,1 años (el 11% era mayor de 70 años). El 56% de los pacientes presentaba un único factor de riesgo, siendo el más común la obesidad (63%). Los síntomas basales más comunes fueron tos (81%), dolor de cabeza y mialgias (ambos 71%) y fatiga (61%).

En relación a la variable principal de eficacia, los resultados publicados (Gupta et al., 2022) indican una reducción significativa del riesgo de progresión o muerte con sotrovimab (RR ajustado: 0,21; IC95%: 0,09 – 0,50; p < 0,001). En el EPAR se destaca también un análisis de sensibilidad de la variable principal⁴, con un RR ajustado de 0,38 (IC95%: 0,20-0,70; p = 0,003). En el grupo de sotrovimab no se registró ningún fallecimiento en el periodo de seguimiento de 28 días, frente a 2 casos en el grupo de placebo.

Los resultados relativos a las variables secundarias de eficacia se resumen en la Tabla 2. El motivo más frecuente de hospitalización en ambos brazos fue la neumonía por COVID-19, con una frecuencia superior entre quienes recibieron placebo (3,6% vs. 0,6%).

El análisis por subgrupos (edad y distintos factores de riesgo) no reveló diferencias de eficacia relevantes respecto a la población general, excepto en el caso de los pacientes obesos, entre los que se encontró una menor reducción del riesgo de progresión (variable principal) en comparación con los no obesos (RR: 0,06 en no obesos vs. 0,45 en obesos).

El análisis de la seguridad de sotrovimab se fundamenta en el conjunto de pacientes expuestos al nuevo principio activo (N= 523) o a placebo (N= 526). La frecuencia de reacciones adversas fue similar en ambos grupos (22-23%). El 2% se consideraron relacionados con el tratamiento y se observó una mayor frecuencia de eventos graves en el brazo de placebo (6% vs. 2%). Se registraron cuatro fallecimientos durante el periodo de seguimiento, todos en el brazo de placebo y dos de ellos a causa de neumonía por COVID-19.

Entre los eventos adversos más frecuentes (≥ 1%), solo la diarrea fue más común en el brazo de sotrovimab (2% vs. < 1%). La neumonía por COVID-19 fue el evento más frecuente, apareciendo en mayor proporción entre los pacientes tratados con placebo (4% vs. < 1%). Se han considerado de especial interés los eventos de hipersensibilidad, aunque todos los casos reportados (9 en el brazo de sotrovimab y 5 en el de placebo) fueron de grado 1 o 2.

Aspectos innovadores

Sotrovimab es un nuevo anticuerpo monoclonal humanizado de tipo IgG1 dirigido a un epítopo conservado en el dominio de unión a receptor de la proteína de la espícula del SARS-CoV-2. Esta proteína es la que interacciona con el receptor en el hospedador y permite la entrada del virión a las células, iniciando la infección. En base a este mecanismo, sotrovimab ha sido autorizado en la Unión Europea, con indicación en el tratamiento de la enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19) en adultos y adolescentes (12 años o mayores y que pesen al menos 40 kg) que no requieren oxígeno suplementario y que tienen un mayor riesgo de progresar a COVID-19 grave.

La eficacia de sotrovimab fue evaluada en un estudio pivotal de fase 2/3, aleatorizado, multicéntrico, doble ciego y controlado con placebo en pacientes con COVID-19 sin requerimiento de oxígeno suplementario y considerados de alto riesgo de progresión a enfermedad grave, cuyo objetivo principal fue evaluar la eficacia del nuevo fármaco en términos de la proporción de pacientes con progresión de la infección –hospitalización superior a 24 horas– o muerte por cualquier causa hasta el día 29 tras la aleatorización.
A este respecto, se reportó una reducción significativa del riesgo de progresión o muerte con sotrovimab (RR ajustado: 0,21; p < 0,001). En un análisis de sensibilidad de la variable principal se obtuvo un RR ajustado de 0,38 (p = 0,003).

Las variables secundarias de eficacia analizadas apoyan el resultado de la principal. Ningún paciente tratado con sotrovimab necesitó oxigenoterapia de alto flujo, mascarilla de oxígeno o ventilación mecánica, frente a 14 pacientes en el brazo de placebo. Estos resultados son indicativos del efecto beneficioso del fármaco sobre la progresión de la enfermedad y se reflejan en un RR de progresión a enfermedad grave o crítica de 0,26 en comparación con placebo.

La notable diferencia en el subgrupo de pacientes obesos en relación a la variable principal, con un RR muy superior al de los pacientes no obesos (0,45 vs. 0,06) parece estar condicionada por una menor edad media de los pacientes obesos (alrededor de 10 años inferior a la de los pacientes no obesos), teniendo en cuenta que la edad es uno de los principales factores de riesgo de progresión a COVID-19 grave.

Cabe tener en cuenta en relación con la eficacia de sotrovimab que los datos disponibles indican que con las variantes ómicron testadas in vitro la capacidad de neutralización del fármaco sería inferior a la de las variantes predominantes en los primeros meses de la pandemia (alfa, beta, gamma y delta). Por ejemplo, se ha determinado una capacidad de neutralización 33 veces menor frente a la variante XBB.1.5, predominante en los últimos meses en España, en comparación con el virus de tipo salvaje (AEMPS, 2023a). En base a estos resultados, en el EPAR se considera que la provisión de datos de eficacia en pacientes infectados por variantes ómicron es relevante.

En este sentido, en el IPT (AEMPS, 2023b) se destaca que debido a la incertidumbre respecto a la eficacia frente a los linajes ómicron, no se recomienda actualmente el uso rutinario de anticuerpos monoclonales como tratamiento de la COVID-19, siendo preferible el uso de antivirales como nirmatrelvir/ritonavir o remdesivir, reservando sotrovimab a casos en que no se sospeche de una pérdida de actividad frente a una variante concreta.

En términos de conveniencia para el paciente, cabe destacar que sotrovimab debe ser administrado por vía intravenosa por profesionales sanitarios. Aun tratándose de un tratamiento de dosis única, actualmente están disponibles alternativas por vía oral –generalmente preferidas por los pacientes–, como es el caso de nirmatrelvir/ritonavir, un tratamiento que además cuenta con una recomendación de uso por parte de la OMS en pacientes con alto riesgo de progresión a COVID-19 grave.

Los datos disponibles relativos a la seguridad de sotrovimab apuntan a una buena tolerabilidad, con escasos efectos adversos (22%). El más frecuente en el brazo de sotrovimab fue la diarrea (2%). Las reacciones relacionadas con la administración, principalmente las reacciones de hipersensibilidad, se consideraron de especial interés, aunque fueron poco frecuentes, de intensidad leve o moderada (de grado 1 o 2) y no ocurrieron casos de anafilaxia.

Sotrovimab cuenta con un mecanismo de acción similar al de otros anticuerpos disponibles en España, como tixagevimab y cilgavimab –usados en combinación– al dirigirse al bloqueo del dominio de unión a receptor de la proteína S. Aunque los datos de eficacia obtenidos en el estudio pivotal son indicativos de un efecto protector frente a la progresión a enfermedad grave, existe incertidumbre sobre su eficacia respecto a las variantes actualmente predominantes. Además, las recomendaciones actuales de la OMS apoyan el uso de antivirales como nirmatrelvir/ritonavir o remdesivir en la indicación aprobada para sotrovimab. A tenor de los datos actualmente disponibles, no parece que la introducción de sotrovimab vaya a suponer un cambio sustancial en la terapéutica de la COVID-19.

Vutrisirán en amiloidosis hereditaria por transtiretina

Resumen

Vutrisirán es un nuevo ARN pequeño de interferencia (ARNpi) bicatenario dirigido de manera específica al ARN mensajero de la transtiretina, al cual degrada en el hígado mediante el mecanismo de interferencia del ARN, produciendo una reducción de los niveles séricos de transtiretina (TTR) de tipo natural (wild-type) y de sus variantes mutadas. Esta reducción inhibe la formación de nuevos depósitos de amiloide, directamente relacionados con la patogenia de la amiloidosis hereditaria por transtiretina (ATTRh). En base a este mecanismo, vutrisirán, comercializado en un medicamento designado como huérfano, ha sido autorizado para el tratamiento de esta enfermedad en pacientes adultos con polineuropatía en estadio 1 o 2.

Su eficacia clínica fue examinada en un estudio abierto de fase 3, multicéntrico, internacional y aleatorizado de 18 meses de duración en el que se utilizó patisirán como comparador. Los resultados de vutrisirán en este estudio se compararon con los datos del grupo de placebo de un estudio previo de fase 3, multicéntrico, internacional, aleatorizado y doble ciego con el objetivo principal de evaluar la eficacia de vutrisirán en términos de la puntuación mNIS+7 en el mes 18 respecto a la línea de base. El nuevo fármaco se asoció con una mejora estadísticamente significativa en la clínica de la polineuropatía, con una diferencia en la media ajustada por mínimos cuadrados de -28,6 puntos en la escala validada mNIS+7 respecto a placebo (p= 6,5 x 10-20). Entre los objetivos secundarios, el principal fue la evaluación de la calidad de vida en comparación con placebo a partir de la escala Norfolk QoL-DN. Hasta el mes 18, los pacientes tratados con el nuevo fármaco se beneficiaron de una mejor calidad de vida, con una diferencia de la media ajustada por mínimos cuadrados de -21,0 puntos en dicha escala (p= 1,8 x 10-10). Además, en comparación con patisirán, vutrisirán demostró no inferioridad en la reducción de los niveles de TTR hasta el mes 18 de tratamiento, con una diferencia mediana estimada de 5,3 puntos a favor del nuevo principio activo.

Los datos disponibles respecto a la seguridad del nuevo fármaco no han revelado durante el desarrollo clínico señales especialmente preocupantes, y los eventos adversos identificados pueden relacionarse en la mayor parte de los casos con la enfermedad subyacente. Cabe destacar, tal y como refleja la ficha técnica del medicamento, una elevada frecuencia de artralgias y dolor en las extremidades. Otros eventos adversos frecuentes (> 10%) fueron caídas, diarrea, edema periférico, infecciones del tracto urinario y mareos, generalmente de intensidad leve o moderada. Los eventos adversos graves fueron menos frecuentes que en los grupos comparadores (26% frente al 43% con patisirán y frente al 40% con placebo).

Con un mecanismo de acción similar al de patisirán, la principal ventaja aportada por vutrisirán parece radicar, a la luz de los datos disponibles, en una mayor conveniencia respecto a la posología –cada 3 meses– y vía de administración –subcutánea–. Los resultados de eficacia del estudio pivotal reflejan que vutrisirán aporta un beneficio significativo en comparación con placebo y una capacidad de reducir los niveles de TTR semejante a la de patisirán. El perfil de seguridad parece manejable, sin que por ahora se hayan podido identificar señales que sugieran una particular preocupación. De este modo, vutrisirán se incorpora como una nueva alternativa en el tratamiento de una enfermedad rara con escasas opciones terapéuticas disponibles.

Aspectos fisiopatológicos

La amiloidosis transtiretina (ATTR) es un trastorno sistémico, progresivamente degenerativo e irreversible, caracterizado por la deposición extracelular de fibrillas amiloides compuestas de monómeros anómalos de transtiretina (TTR).

La TTR, también conocida como prealbúmina, es una proteína que se sintetiza predominantemente en el hígado (> 95%, pero también una parte en el plexo coroideo y la retina) y en su forma fisiológica se dispone en forma de agregados solubles de cuatro moléculas (tetrámeros); desempeña un papel vital en el plasma humano y líquido cefalorraquídeo, actuando como un portador secundario de la tiroxina (T4), el único portador de la vitamina A mediante la proteína de unión a retinol (RBP) en plasma y el principal portador de la T4 en el LCR. La TTR es una de las aproximadamente 30 proteínas amiloidogénicas humanas relacionadas con enfermedades causadas por fibrillas de amiloide.

Se considera que la disociación del tetrámero de transtiretina en monómeros es el paso determinante de la patogenia de esta enfermedad, cuya manifestación clínica más común es la polineuropatía amiloidótica por TTR, también conocida como polineuropatía amiloidótica familiar por TTR (PAF-TTR)¹. Los monómeros inadecuadamente plegados son susceptibles de experimentar un proceso de desnaturalización, facilitando posteriormente la formación de estructuras de tipo amiloide mediante su ensamblaje, lo cual da lugar a pequeños agregados u oligómeros solubles, responsables directos de la formación de filamentos y fibrillas de amiloide. Estas estructuras fibrilares, muy estables, se depositan en diversos órganos y tejidos (en particular, en sistema nervioso periférico, tracto gastrointestinal, riñón y corazón), causando muerte celular y disfunción progresiva. Las manifestaciones de la enfermedad dependen fundamentalmente del patrón de órganos afectados: la mayoría de pacientes muestra cierto grado de signos y síntomas en distintos sistemas; se trata, por tanto, de una misma enfermedad con distintos subtipos, siendo las más frecuentes la neuropatía y la cardiomiopatía.

La amiloidosis transtiretina es la forma más común de amiloidosis familiar y es causada por mutaciones en el gen codificante para la TTR, que resultan en la desestabilización de la proteína. La amiloidosis hereditaria (o familiar) por TTR (en adelante, ATTRh) tiene una herencia autosómica dominante con un grado de penetración variable. Los portadores de la mutación, en su mayoría heterocigotos, tienen una variante anómala de la proteína circulante desde la vida fetal, pero sin que se produzca la deposición de amiloide ni se manifieste la enfermedad sintomática generalmente hasta la edad adulta, cuyo desarrollo posiblemente está relacionado con factores ligados con la bioquímica normal del propio envejecimiento. Ciertos portadores del gen pueden vivir hasta una edad avanzada sin síntomas de la enfermedad, pero al mismo tiempo algunos niños pueden presentar signos clínicos.

En 1942 se registró en Portugal un amplio grupo de pacientes con la mutación más característica de la enfermedad: la Val30Met. Durante las siguientes dos décadas fueron descubiertos otros importantes colectivos en Japón y Suecia. Hasta la fecha, se han descrito aproximadamente 120 diferentes mutaciones simples, dobles o por deleción del gen codificante para TTR (18q12.1), la mayoría amiloidogénicas y, de hecho, solo menos de diez se consideran no patógenas. Algunas mutaciones inducen miocardiopatía como rasgo patológico predominante (Val122Ile, Ile68Leu, Thr60Ala, Leu111Met), mientras que otras están asociadas principalmente con la neuropatía, particularmente la Val30Met, pero ambas manifestaciones pueden estar presentes en diferentes proporciones en los pacientes. Otros signos menos comunes incluyen opacidad vítrea, enfermedad renal y afectación meníngea. El cuadro clínico de un paciente puede deteriorarse con el tiempo a medida que el amiloide se sigue depositando en los diversos tejidos.

La prevalencia a nivel mundial de amiloidosis hereditaria por TTR con polineuropatía se estima en aproximadamente 10 000 pacientes (Coelho et al., 2008), mientras que en la Unión Europea se calcula que la población actual de pacientes es de 2700 a 3500 individuos (prevalencia de 0,52 casos por 100 000 habitantes). Si se habla de ATTRh en general, sin considerar solo los casos que manifiestan neuropatía, algunos estudios apuntan a que la prevalencia estimada en Europa es de 0,1 pacientes por cada 10 000 habitantes, lo que totalizaría entre 5000 y 6000 casos, la mayoría de ellos en Portugal, Francia, Italia y Reino Unido. En todo caso, parece evidente que estamos ante una enfermedad rara con predominancia en varones sobre mujeres (ratio 3:1).

Como se ha sugerido, la mutación Val30Met es la más comúnmente detectada en la amiloidosis hereditaria por TTR en el mundo (representa más de la mitad de todos los casos) y la única que se encuentra en grandes grupos de pacientes, con especial relevancia en Portugal, Suecia, Japón, Brasil y, dentro de España, en Islas Baleares².

La edad de inicio de los síntomas relacionados con la enfermedad varía ampliamente entre las diferentes poblaciones, desde la segunda a la novena década de la vida, siendo mayoritaria la aparición en la séptima década. En general, la velocidad de progresión de la enfermedad suele ser más rápida en aquellos casos de aparición más temprana, que tendrán una menor supervivencia. La duración media del periodo comprendido entre la aparición de la enfermedad hasta la muerte puede variar dependiendo de la zona endémica, el genotipo, los síntomas (la presencia de una cardiomiopatía significativa se asocia con un peor pronóstico) y otros factores. Algunos autores hablan de que puede estar en torno a los 10,8 años, si bien otros trabajos apuntan a una mediana de supervivencia de 4,7 años o 5,5 años en pacientes con cardiomiopatía (Swiecky et al., 2015).

Se trata, pues, de una enfermedad con múltiples y muy diversos perfiles clínicos, pudiendo presentarse neuropatía periférica (sensitiva y motora), neuropatía autonómica, alteraciones gastrointestinales, cardiomiopatía, nefropatía u opacidad ocular. Una mayoría de los casos se clasifican como polineuropáticos. Los síntomas de la neuropatía sensorial y motora de las extremidades pueden presentarse en un plazo corto o incluso al mismo tiempo, mientras que la neuropatía autonómica puede ser relativamente leve. Hay que subrayar que el cuadro clínico de los portadores de Val30Met difiere considerablemente entre los pacientes procedentes de focos endémicos y aquellos con orígenes no endémicos. En los primeros, la enfermedad suele debutar antes de los 40 años de edad, con alteraciones sensorio-motoras progresivas y neuropatía autonómica, causando finalmente caquexia y la muerte en torno a 10 años después de su inicio. Por su parte, los pacientes de origen no endémico tienen generalmente inicio a una edad tardía (> 60 años), con predominio del sexo masculino y una presentación de la enfermedad aparentemente esporádica.

La ATTRh induce una neuropatía periférica de carácter progresivo. En una primera etapa, dado que el amiloide típicamente afecta primero a pequeñas fibras nerviosas, se reduce la sensibilidad dolorosa y la térmica, particularmente en los pies. Por el contrario, la sensibilidad a la luz y la propiocepción pueden estar relativamente preservadas; la fuerza muscular y los reflejos tendinosos son también normales. Conforme pasan algunos meses, la pérdida sensorial se extiende por encima del tobillo en ambos lados, y más adelante, el déficit neurológico progresa implacablemente, con la extensión de la pérdida de la sensibilidad hacia las zonas proximales de las extremidades inferiores. El déficit motor por atrofia muscular aparece en los miembros inferiores distales, haciendo que caminar se vuelva cada vez más difícil debido a la pérdida del equilibrio, dando a la marcha una forma característica (marcha equina).

La alteración del sistema nervioso autónomo –neuropatía autonómica– que se produce en muchos pacientes incluye anhidrosis, impotencia sexual, trastornos de la motilidad gastrointestinal (el más común es la diarrea, que se alterna con estreñimiento, náuseas y vómitos), hipotensión ortostática y vejiga neurogénica. La enfermedad cardiaca³ se produce en aproximadamente el 50% de los pacientes (hasta en el 80% en algunos grupos), y la anemia debida a los bajos niveles de eritropoyetina también se observa con relativa frecuencia. La afectación ocular, manifestada como opacidad del vítreo, ojo seco, glaucoma y trastornos de la pupila, es común, mientras que el deterioro renal es infrecuente.

Por otro lado, existe una forma leptomeníngea relativamente rara –pero grave– de la enfermedad, inducida por varias mutaciones puntuales en el gen TTR, incluyendo la Val30Met. La angiopatía amiloide cerebral y la amiloidosis ocular son las características clínicas comunes de este tipo de amiloidosis, incluyendo entre sus manifestaciones neurológicas más típicas el infarto cerebral y hemorragia, hidrocefalia, ataxia, parálisis espástica, convulsiones y demencia.

Antes de comentar las distintas posibilidades terapéuticas, conviene recordar que en la clasificación y en los ensayos clínicos de opciones terapéuticas frente a esta enfermedad se valoran varios estadios de la polineuropatía en relación con la movilidad:

Estadio 1: enfermedad limitada a las extremidades inferiores, el paciente camina sin ayuda, y presenta una ligera debilidad de los extensores de los dedos gordos del pie; tiene la mayor esperanza de vida, en todo caso limitada.
Estadio 2: los signos motores progresan por las extremidades inferiores, con amiotrofias distales, y los músculos de las manos empiezan a ser inútiles y débiles; el paciente empieza a tener discapacidades, pero todavía puede moverse, aunque con ayuda. La esperanza de vida se ha descrito en torno a 5±4 años.
Estadio 3: el paciente es completamente dependiente y está postrado en la cama o en silla de ruedas; debilidad generalizada y arreflexia; la esperanza de vida es la menor, en torno a 2±3 años.

Adicionalmente, la gravedad de la enfermedad se puede evaluar utilizando la puntuación de discapacidad de polineuropatía (PND por sus siglas en inglés, Polyneuropathy Disability Score), que es una escala de valoración en 5 grados: 0- normal, 1- trastornos sensoriales en las extremidades con capacidad para caminar preservada, 2- dificultad para caminar pero sin necesidad de un apoyo, 3a- requiere un apoyo (palo, bastón) para caminar, 3b- requiere dos apoyos para caminar, y 4- en silla de ruedas o en cama. También es común el empleo del índice de deterioro neurológico (NIS, Neurological Impairment Score); por ejemplo, en pacientes en que la polineuropatía se diagnostica cuando ya tiene al menos una severidad moderada, la progresión es relativamente rápida y, en tratamiento con placebo, suele incrementarse 10-14 puntos de deterioro neurológico por año (lo cual contrasta, por ejemplo, con la polineuropatía diabética, en que la progresión de la puntuación de NIS suele ser menor de 1 punto/año).

Para aquellos pacientes con diagnóstico confirmado por clínica, pruebas genéticas y biopsia y enfermedad leve o moderada (aquellos que inician su enfermedad antes de los 50 años y tienen historia corta de manifestaciones), el trasplante de hígado es el tratamiento estándar actual. Su objetivo es el de eliminar casi por completo la producción de la variante anómala de la proteína (efecto farmacológico crucial en el beneficio clínico) y detener así la progresión de la enfermedad, dado que es el mayor órgano productor de TTR; no obstante, la TTR normal se seguirá produciendo por el órgano implantado y puede depositarse en los depósitos de amiloide pre-existentes en los tejidos, haciendo progresar la enfermedad. Entre quienes se realiza, el trasplante consigue estabilizar la progresión de la neuropatía sensorial y motora en aproximadamente el 60% de los pacientes, principalmente en los receptores de trasplante con la mutación Val30Met; un 20% mejoran, aunque la reversibilidad es extremadamente rara.

Pero, por los requerimientos previos, casi dos tercios de los pacientes no son candidatos a trasplante. Para todos los pacientes, los tratamientos sintomáticos son esenciales para ayudar a controlar los síntomas asociados a las neuropatías sensitivo-motoras y autonómicas y las complicaciones viscerales. En general, el tratamiento de soporte estándar requiere un abordaje multidisciplinar que involucra a neurología, gastroenterología y cardiología, debiendo instaurarse fundamentalmente tratamientos paliativos para el dolor, náuseas, vómitos y diarrea, si bien su eficacia será limitada por la progresión de la enfermedad.

La elucidación de la estructura del tetrámero y los mecanismos que contribuyen al plegamiento de la transtiretina y a la formación de las fibrillas proteicas ha permitido identificar el proceso de estabilización del tetrámero original como un elemento limitante de la velocidad de formación de las fibrillas amiloides. En este sentido, se desarrollaron cálculos mecano-cuánticos que permitieron definir series de posibles candidatos para estabilizar dicha estructura, que pudieran ser utilizados durante las etapas tempranas de la enfermedad para evitar la necesidad de trasplante de hígado o, al menos, retrasarla.

Por ejemplo, tafamidis (Vyndaqel®) es un agente modificador de la enfermedad que estabiliza cinéticamente a la transtiretina, uniéndose al sitio de unión de la tiroxina y limitando la disociación del tetrámero en monómeros, un paso crítico en la generación de fibrillas: al ser capaz de prevenir la disociación de los tetrámeros naturales o mutados de transtiretina, impide la formación de las fibrillas amiloides causantes de la amiloidosis. Autorizado en 2011 por la EMA en circunstancias especiales, está indicado en el tratamiento de la amiloidosis por transtiretina en pacientes adultos con polineuropatía sintomática en estadio 1 (progresión leve) para retrasar la alteración neurológica periférica, ya que en su ensayo pivotal mostró mejoría o estabilización significativa de los síntomas neurológicos en el 45% de pacientes vs. 30% con placebo; asimismo, el tratamiento con tafamidis aporta un beneficio sobre la calidad de vida de los pacientes y su estatus nutricional. Pero, además de la modestia en esos resultados, tafamidis no parece aportar una mejoría significativa en biomarcadores cardiacos en pacientes con cardiopatía infiltrativa, y el seguimiento a largo plazo de los pacientes que continuaron el tratamiento demuestra que la neuropatía progresa con el tiempo.

Diflunisal, un antiguo AINE ampliamente conocido, actúa de forma similar a tafamidis: estabiliza in vitro los tetrámeros de TTR impidiendo su desagregación, la liberación de monómeros y la formación de fibrillas de amiloide por monómeros TTR mal plegados. Aunque sin efecto sobre las manifestaciones cardiacas, ha demostrado capacidad para reducir la progresión de la neuropatía en comparación con placebo, tanto en pacientes con estados iniciales como más avanzados, con mutaciones Val30Met y otras diferentes, si bien no ha sido autorizado en ningún país para esta indicación. En España no se encuentra comercializado.

La farmacoterapia de la amiloidosis hereditaria (o familiar) por TTR ha conocido importantes novedades en los últimos años: se han introducido dos nuevos tratamientos etiológicos que han permitido lograr un beneficio notable en el manejo de la polineuropatía: el oligonucleótido antisentido inotersén y el ARN pequeño de interferencia patisirán.

Inotersén se une de manera selectiva a la región no traducida en 3’ del ARNm de la TTR humana, tanto mutada como salvaje, y provoca su degradación a través de la escisión mediada por la RNAsa H1. En el estudio pivotal, el tratamiento durante 15 meses con inotersén demostró una eficacia en la estabilización de los síntomas neurológicos periféricos significativamente superior a placebo (diferencia de 15 puntos en la escala mNIS+7⁴) y en la calidad de vida de los pacientes (diferencia de 9 puntos en el cuestionario Norfolk QoL-DN⁵).

Por su parte, patisirán fue el primer ARN pequeño de interferencia autorizado en Europa. Su mecanismo de acción consiste en la unión específica a una secuencia conservada en la región 3’-UTR del ARNm de la TTR, también tanto en su forma mutante como salvaje, y a través del proceso de interferencia de ARN y con mediación de la endonucleasa argonauta-2, produce la degradación catalítica de dicho ARNm. En el estudio pivotal, patisirán demostró superioridad frente a placebo para frenar la lesión nerviosa progresiv: tras 18 meses, el fármaco redujo una media de 6 puntos la puntuación de mNIS+7 (diferencia de 34 puntos respecto a placebo), indicando una ligera mejoría de los pacientes, significativa desde el 9º mes de tratamiento; también indujo una modesta mejora de su calidad de vida (diferencia de 21 puntos en el cuestionario Norfolk QoL-DN a favor de patisirán). En un estudio abierto de extensión y controlado se evaluó a pacientes que previamente habían participado en el ensayo pivotal. Tras un seguimiento de 12 meses, se observó un beneficio sostenido en la puntuación de mNIS+7, con una reducción mediana de 4 puntos respecto al estudio pivotal (Adams et al., 2021).

El perfil toxicológico a corto-medio plazo de ambos fármacos, más benigno para patisirán, es clínicamente manejable, siendo la mayoría de eventos adversos leves-moderados y autolimitados. Las reacciones adversas más frecuentes con inotersén son reacciones en el lugar de inyección –sobre todo, eritema, dolor y prurito–, aunque sobresale, por su gravedad, el riesgo de trombocitopenia grave y de glomerulonefritis, así como una inmunogenicidad no desdeñable. Los eventos adversos más comunes con patisirán son edema periférico y reacciones relacionadas con la perfusión.

Acción y mecanismo

Aspectos moleculares

Vutrisirán es un nuevo ARNpi bicatenario de síntesis química. Está compuesto por una cadena sentido (A-131354) de 21 nucleótidos y por una cadena antisentido (A-131359) de 23 nucleótidos (Figura 1). La cadena sentido contiene dos enlaces de tipo fosforotioato en el extremo 5’, mientras que la cadena antisentido contiene 4 enlaces de este tipo, dos en el extremo 5’ y otros dos en el extremo 3’. En el extremo 3’ de la cadena sentido se encuentra unida de manera covalente una molécula de N-acetilgalactosamina triantenaria.

Vutrisirán se formula como sal sódica, correspondiéndose con la fórmula molecular C530H672F9N171Na43O323P43S6 (hebra sentido: C296H394F4N92Na21O171P21S2; hebra antisentido: C234H278F5N79Na22O152P22S4), con un peso molecular aproximado de 16,3 KDa (hebra sentido: 8,8 KDa; hebra antisentido: 7,5 KDa). La sustancia activa se presenta como un polvo higroscópico de color amarillo pálido, libremente soluble en agua.

Eficacia y seguridad clínicas

La eficacia y la seguridad clínicas de vutrisirán han sido adecuadamente examinadas en un estudio abierto de fase 3, multicéntrico, internacional y aleatorizado en el que se utilizó patisirán como comparador (estudio HELIOS-A) y en el que participaron pacientes con diagnóstico de amiloidosis hereditaria por transtiretina (ATTRh) en estadio 1 o 2. Los resultados de este estudio se compararon adicionalmente con los datos del grupo de placebo de un estudio previo de fase 3, multicéntrico, internacional, aleatorizado y doble ciego diseñado para la evaluación de patisirán (APOLLO).

El estudio pivotal HELIOS-A se estructuró en dos fases: una primera de 18 meses de duración (N= 164) en la que los pacientes fueron aleatorizados en proporción 3:1 a recibir 25 mg de vutrisirán por vía subcutánea cada 3 meses (n= 122) o 0,3 mg/kg de patisirán por vía intravenosa cada 3 semanas (n= 42). En una segunda fase de extensión todavía en marcha (y de la que, por el momento, no se conocen resultados), todos los pacientes recibieron vutrisirán con la misma pauta que en la primera fase. La variable principal de eficacia fue el cambio en la puntuación mNIS+7 en el mes 18 respecto a la línea de base en comparación con el grupo de placebo del estudio APOLLO, mientras que el cambio frente a placebo en la puntuación Norfolk QoL-DN hasta el mes 18 fue el principal objetivo secundario. También se analizó la reducción de los niveles de TTR en el mes 18 en comparación con patisirán en términos de no inferioridad.

Las características basales de los participantes en ambos brazos del estudio fueron comparables, con una edad media de 58 años y un 65% de varones. En el caso del grupo de placebo del estudio APOLLO, la edad media basal fue de 62 años, con un 75% de varones. La puntuación mNIS+7 basal media fue de 61 en los pacientes del brazo de vutrisirán del estudio HELIOS-A vs. 75 en el grupo de placebo de APOLLO, mientras que en la escala Norfolk QoL-DN las puntuaciones fueron de 47 vs. 56, respectivamente.

De acuerdo a los resultados publicados del estudio pivotal (Adams et al., 2023), el tratamiento con vutrisirán se asoció con una mejora estadísticamente significativa en la medida de la polineuropatía en la escala mNIS+7 en comparación con placebo tras 18 meses de tratamiento. La diferencia en la media ajustada por mínimos cuadrados fue de -28,6 puntos a favor de vutrisirán (IC95% -34,0 a -23,1; p= 6,5 x 10^-20); hasta el mes 9 (objetivo secundario) esta diferencia fue de -17,0 puntos a favor de vutrisirán (IC95% -21,8 a -12,2; p= 3,5 x 10^-12). Los pacientes tratados con vutrisirán también experimentaron una mejora estadísticamente significativa en la calidad de vida en comparación con placebo según la escala Norfolk QoL-DN, con una diferencia en la media de las puntuaciones de -21,0 puntos (IC95% -27,1 a -14,9; p= 1,8 x 10^-10). Los análisis por subgrupos (edad, sexo o puntuación NIS basal, entre otros) no revelaron diferencias relevantes respecto a las principales variables de eficacia.

Adicionalmente, en comparación con patisirán, vutrisirán demostró no inferioridad en la reducción de los niveles promedio de TTR hasta el mes 18 de tratamiento, con una diferencia mediana estimada de 5,3 puntos a favor del nuevo principio activo (IC95% 1,2-9,3), cumpliendo el criterio preestablecido del -10% en el extremo inferior del IC95%.

En cuanto a la seguridad, se dispone de datos de exposición a vutrisirán durante el desarrollo clínico de 155 pacientes y una exposición total acumulada de 233 pacientes-año; de ellos, 118 han estado expuestos al fármaco al menos 18 meses. En ese contexto, la proporción de pacientes que experimentó al menos un evento adverso fue similar tanto en los dos brazos del estudio pivotal como en el del comparador externo de placebo (97-98%). De modo interesante, el porcentaje de pacientes tratados con vutrisirán que experimentó al menos un evento adverso grave fue inferior a los tratamientos comparadores (26,2% frente al 42,9% con patisirán y frente al 40,3% con placebo).

Los eventos adversos más frecuentes (> 10%) entre quienes recibieron el nuevo fármaco fueron caídas, dolor en las extremidades, diarrea, edema periférico, infecciones del tracto urinario, artralgias y mareos. Entre los considerados graves, dos se relacionaron con el fármaco en estudio –un caso de dislipidemia y una infección del tracto urinario por Escherichia coli–, pero ambos se resolvieron con tratamiento. Se registraron 2 muertes en el grupo de vutrisirán y 3 en el grupo de patisirán, pero ninguna de ellas se consideró relacionada con el tratamiento.

La mayor parte de los eventos considerados de especial interés – entre los que se encontraron las reacciones en el lugar de administración, la hepatotoxicidad, eventos cardiovasculares, trastornos renales o la toxicidad ocular– fueron por lo general leves o moderados, transitorios y relacionados con la enfermedad de base o con la administración de suplementos de vitamina A en dosis o pautas no adecuadas⁷. Durante el periodo de estudio se ha reportado una incidencia del 4,1% de anticuerpos anti-vutrisirán, aunque no pudo asociarse con un patrón diferencial de seguridad ni con eventos de hipersensibilidad.

Aspectos innovadores

Vutrisirán es un nuevo ARN pequeño de interferencia (ARNpi) bicatenario dirigido de manera específica al ARN mensajero de la transtiretina, al cual degrada en el hígado mediante el mecanismo de interferencia del ARN, produciendo una reducción de los niveles séricos de TTR de tipo natural (wild-type) y de sus variantes mutadas. Esta reducción inhibe la formación de nuevos depósitos de amiloide, directamente relacionados con la patogenia de la amiloidosis hereditaria por transtiretina. En base a este mecanismo, vutrisirán, comercializado en un medicamento designado como huérfano, ha sido autorizado para el tratamiento de la amiloidosis hereditaria por transtiretina (ATTRh) en pacientes adultos con polineuropatía en estadio 1 o 2.

Los datos de eficacia que sustentaron esa aprobación derivan de un estudio abierto y controlado de fase 3 y adecuado diseño (multicéntrico e internacional y aleatorizado), de 18 meses de duración, en el que se utilizó patisirán como comparador y en el que participaron 164 pacientes con diagnóstico de ATTRh en estadio 1 o 2. Hay que subrayar que los resultados de eficacia de vutrisirán se compararon con los del brazo control de placebo del estudio APOLLO, el pivotal de similar diseño que apoyó la autorización anterior de patisirán.

Así, al comparar entre grupos el cambio respecto a la línea base en la puntuación mNIS+7 en el mes 18 (variable principal), vutrisirán mejoró significativamente frente a placebo la valoración de la polineuropatía: diferencia de -28,6 puntos en las medias de puntuación a favor del nuevo fármaco. La mejoría también estadísticamente significativa en la calidad de vida según resultados de la escala Norfolk QoL-DN hasta el mes 18 respaldó el beneficio visto entre los pacientes tratados con vutrisirán (diferencia de -21,0 puntos frente a placebo). Asimismo, esas relevantes variables se ven sustentadas por una reducción de los niveles de TTR comparable a la proporcionada por patisirán, con una diferencia estimada entre ambos fármacos de -5,3 puntos a favor de vutrisirán, cumpliendo el criterio de no inferioridad.

Los datos disponibles sobre la seguridad de vutrisirán no han revelado señales especialmente preocupantes, y una amplia mayoría de los eventos adversos notificados pueden relacionarse con la enfermedad subyacente. En su perfil toxicológico sobresale una alta incidencia de artralgias y dolor en las extremidades; otros eventos adversos frecuentes son caídas, diarrea, edema periférico, infecciones del tracto urinario y mareos, generalmente de intensidad leve o moderada. Es destacable que vutrisirán mejora la tolerabilidad de tratamientos previos, siendo los eventos graves (26%) menos frecuentes que con patisirán o placebo (43% y 40%, respectivamente). Si bien la inmunogenicidad del fármaco o la hipersensibilidad asociada a la vía subcutánea de vutrisirán no parecen tener impacto negativo sobre su balance beneficio-riesgo, los datos son limitados y la ficha técnica del medicamento recomienda que la administración la realice siempre un profesional sanitario.

El posicionamiento de vutrisirán respecto a las alternativas disponibles se ve dificultado porque no se dispone todavía de comparaciones directas entre tratamientos, y las indirectas presentan limitaciones relacionadas con las diferencias en las características de la muestra, en la duración del tratamiento y en las variables de eficacia seleccionadas. En el IPT se destaca una comparación indirecta en la cual la eficacia de patisirán resultó superior (en términos de mNIS+7 y Norfolk QoL-DN) a inotersén, sin datos disponibles sobre vutrisirán⁸.

En definitiva, con un mecanismo de acción similar al de patisirán, la principal ventaja aportada por vutrisirán parece radicar, a la luz de los datos disponibles, en una mayor conveniencia respecto a la posología y vía de administración en el contexto de una enfermedad crónica. Los resultados del estudio pivotal reflejan que vutrisirán aporta un beneficio clínico significativo en comparación con placebo y una capacidad de reducir los niveles de TTR semejante a la de patisirán, con un perfil toxicológico aceptable y manejable clínicamente que parece mejorar la seguridad de patisirán. De este modo, vutrisirán se incorpora como una nueva alternativa en el tratamiento de una enfermedad rara con escasas opciones terapéuticas disponibles.

Editorial

Queridos lectores,

Encaramos ya la recta final del 2023 y, como cada año por estas fechas, celebramos la entrega de los Premios Panorama, que en esta edición han premiado la innovación introducida por un nuevo anticuerpo monoclonal, nirsevimab, que permite reducir de manera notable el riesgo de enfermedad grave tras la infección por el virus respiratorio sincitial en neonatos y lactantes. La gala contó con la presencia del Secretario de Estado de Sanidad, don Javier Padilla, a quien felicitamos por su reciente nombramiento en el Ministerio de Sanidad, que también cuenta con una nueva titular, doña Mónica García. A ambos les deseamos suerte, acierto y ánimo para afrontar los importantes retos que nuestro sistema sanitario tiene por delante. En el ámbito de los medicamentos cabe resaltar el crecimiento de los problemas de suministro, un asunto que requiere de medidas audaces tanto a nivel nacional como europeo, que garanticen un acceso a los medicamentos en condiciones equitativas para todos los ciudadanos. A este mismo respecto, son reseñables las diferencias de plazos entre países a la hora de incorporar al mercado medicamentos altamente innovadores en indicaciones con escasas alternativas terapéuticas, especialmente en el caso de las enfermedades raras, un asunto en el que España cuenta con un amplio margen de mejora, teniendo en cuenta que no nos encontramos entre los países más diligentes.

Desde una perspectiva más clínica, a la vista de los resultados –más positivos– recientemente divulgados con motivo de la celebración del Día Europeo para el Uso Prudente de los Antibióticos, destaca el liderazgo de nuestro país a nivel europeo en la reducción del consumo de antibióticos tanto de uso veterinario –con una reducción del 69,5% desde 2014– como de uso humano, gracias en buena medida a las acciones implementadas en el marco del Plan Nacional frente a la Resistencia a los Antibióticos (PRAN). El uso correcto y racional de los antibióticos es fundamental en la lucha frente a las resistencias antimicrobianas, que constituyen una de las mayores preocupaciones en Salud Pública: se estima que en 2023 fallecerán más de 23 000 personas a causa de infecciones provocadas por bacterias multirresistentes. Precisamente, en los últimos días el PRAN ha lanzado una nueva campaña, denominada Antibióticos, protegernos es su trabajo. El tuyo, usarlos bien, con el objetivo de concienciar sobre el buen uso de estos medicamentos. Sigámosla y concienciemos a los que nos rodean.

Otro asunto destacado de actualidad del medicamento en el último mes ha sido la reavivada polémica en torno a la administración de metamizol a residentes británicos en España, a raíz de una demanda interpuesta por una asociación de pacientes que alude a un reporte de varios casos de agranulocitosis que podrían estar vinculados al uso de metamizol en esta población. La AEMPS ya analizó en 2018 la posibilidad de un mayor riesgo de este efecto adverso en pacientes británicos, concluyendo que no existe motivo de alarma sobre el uso de este fármaco en España.

En cuanto a los contenidos de este número de Panorama, el último de este 2023, destaca la revisión de cuatro nuevos medicamentos, incluyendo uno, daridorexant –con indicación en insomnio–, que supone una importante innovación en su área terapéutica. Cabe destacar también la incorporación de un nuevo ARN pequeño de interferencia, vutrisirán, en el tratamiento de la amiloidosis hereditaria por transtiretina. Además, entre otros contenidos, presentamos una amplia revisión el síndrome de la boca ardiente, también denominado glosidinia.

Esperamos que la lectura os sea grata. Aprovechamos también para agradeceros vuestra confianza y desearos una buena Navidad y un feliz y saludable Año Nuevo.

Riesgos asociados a la IA: ChatGPT puede manipular datos científicos para generar conclusiones erróneas

Las herramientas de inteligencia artificial han ganado una enorme popularidad en los últimos, especialmente a partir del lanzamiento a finales de 2022 de ChatGPT, un software de conversación capaz de utilizar información almacenada para generar respuestas a múltiples tipos de cuestiones, incluyendo la generación de resultados a partir de los datos que se le proporcionen. Aunque el desarrollo de la inteligencia artificial puede proporcionar innumerables beneficios para el progreso científico, estas herramientas están por ahora lejos de ser perfectas. Desde su lanzamiento, el software ha sido actualizado en varias ocasiones con el objetivo de corregir deficiencias y sesgos, así como para proporcionarle acceso a internet. Además, la información generada por estas herramientas, especialmente cuando se trata de datos relativos a ámbitos especializados, debe tomarse con precaución debido a la posibilidad de que contenga errores o de que incluso se haya manipulado para dar una apariencia científica a unos resultados determinados.

Este aspecto, que ha sido uno de los principales elementos de crítica tanto a ChatGPT como a otros bots de conversación basados en la aplicación de la inteligencia artificial, ha sido objeto de un análisis por parte de un grupo de oftalmólogos que solicitaron al software que extrajera una conclusión incorrecta a partir de los datos de un estudio publicado en el año 2010.

Concretamente, en el artículo original se analizaron dos tipos de intervenciones quirúrgicas diferentes para tratar el queratocono –una afección de la córnea que genera problemas de visión–, concluyendo que ambos tratamientos presentaban una eficacia similar. Sin embargo, este equipo de oftalmólogos utilizó la función de análisis avanzado de datos de ChatGPT para fabricar una base de datos de apariencia verídica con el objetivo de sustentar la conclusión de que uno de los dos tratamientos era superior en eficacia al otro.

Aunque los propios investigadores advierten de que mediante una revisión detallada se podrían detectar algunos defectos en los datos fabricados, especialmente cuando la realizan personas expertas en la materia en cuestión –por ejemplo, una asignación incorrecta del sexo de los participantes a partir de su nombre o incoherencias en la correlación de distintas variables–, estos elementos podrían pasar desapercibidos para muchas personas o cuando se realiza una revisión superficial.

La facilidad y rapidez con la que se pueden generar conclusiones falsas a partir de unos datos determinados constituye una seria amenaza para la credibilidad de la ciencia. Por ello, cabe resaltar el papel de las revisiones por pares, cuya importancia se ve reforzada para garantizar la calidad de los estudios publicados.

Un candidato a nuevo AINE que inhibe la caspasa-1

El mecanismo de acción común para la gran mayoría de los antiinflamatorios no esteroideos (AINEs) consiste en la inhibición de la ciclooxigenasa, una enzima que cataliza la formación de numerosos mediadores de la inflamación, principalmente derivados de prostaglandinas y tromboxanos. Se diferencian, por tanto, de los glucocorticoides en que estos actúan inhibiendo la fosfolipasa A2, por lo que no solo inhiben la vía de la ciclooxigenasa sino también la de la 5-lipooxigenasa, lo que incrementa su espectro de acción antiinflamatorio, pero también sus efectos secundarios. Además, los glucocorticoides presentan un importante efecto inmunosupresor, que puede ser útil en ciertas indicaciones pero problemático en otras.

Por ejemplo, el mecanismo de acción de los glucocorticoides es útil para controlar reacciones inmunitarias exacerbadas, como la tormenta de citocinas que se produce en pacientes con COVID-19 grave, una reacción que no puede ser controlada con AINEs. Sin embargo, el efecto inmunosupresor de los glucocorticoides puede entorpecer la capacidad del sistema inmunitario de responder a la infección.

Debido a este problema, investigadores de distintas instituciones científicas españolas han desarrollado un nuevo AINE que permite controlar la respuesta inmunitaria sin generar inmunosupresión al actuar sobre una diana distinta al resto de AINEs: la caspasa-1, una enzima cuya actividad es importante en el inicio de la respuesta inflamatoria y en la producción de citocinas con actividad inflamatoria como las interleucinas IL-1B e IL-18.

El candidato a nuevo medicamento, denominado AG5 y analizado por ahora en estudios preclínicos, es un derivado del andrografólido¹ cuya capacidad para inhibir a la caspasa-1 fue demostrada in vitro sobre la línea celular de monocitos THP-1. En modelo murino en un ensayo in vivo también se demostró la capacidad de AG5 de modular la respuesta inmunitaria asociada en el caso de infecciones como la producida por el SARS-CoV-2, detectándose una menor expresión del ARNm de citocinas proinflamatorias como IL-1B e IL-6 que al administrar el antiviral remdesivir, indicado en el tratamiento de esta infección. Los estudios preclínicos toxicológicos (limitados por ahora a un único modelo de rata) son indicativos de un perfil benigno, sin haberse detectado pérdida de peso en los animales expuestos, ni cambios significativos en los parámetros hematológicos o bioquímicos.

AG5 podría ser el primer antiinflamatorio de su clase, dado que por ahora no existe ningún otro AINE basado en la inhibición de la caspasa-1. Potencialmente presenta claras ventajas frente a los glucocorticoides, aunque su perfil de seguridad y eficacia todavía debe ser exhaustivamente caracterizado en humanos.

¿Una vacuna para tratar la dependencia a la cocaína?

La cocaína es una sustancia con un importante poder adictivo debido a la dependencia psicológica que genera. El tratamiento de la dependencia a la cocaína generalmente es complejo y requiere de una alta motivación del paciente, sobre la que también se puede actuar a través de la terapia psicológica. En cuanto al tratamiento farmacológico, por ahora no se dispone de un tratamiento específico, aunque en ocasiones se ha recurrido, por ejemplo, a fármacos antidepresivos con el objetivo de reducir o aliviar los síntomas de la abstinencia.

Recientemente se ha desarrollado una vacuna cuyo objetivo es estimular la producción de anticuerpos específicos frente a la cocaína. Este objetivo se enfrenta a ciertas dificultades, dado que la cocaína es una molécula pequeña y no inmunogénica. Para salvar este obstáculo, se han diseñado algunas modificaciones, uniendo la molécula de cocaína a transportadores como la albúmina de suero bovino.

Por ahora se ha llevado a cabo un estudio preclínico en un modelo de primate no humano (concretamente, en la especie Callithrix penicillata). La vacuna se administró con el objetivo de evaluar su seguridad e inmunogenicidad, observándose altos títulos de anticuerpos anti-cocaína. El complejo fármaco-anticuerpo presenta un tamaño molecular elevado, por lo que no puede atravesar la barrera hematoencefálica y, de este modo, estimular los centros de recompensa a nivel mesolímbico. La administración se asoció con efectos adversos leves y no se observaron signos preocupantes de toxicidad.

En base a los resultados obtenidos en el estudio preclínico, está previsto comenzar un estudio clínico en humanos que deberá analizar la seguridad y eficacia de esta vacuna.

Conviene tener en cuenta que este no es el primer intento de crear una vacuna para tratar la dependencia a la cocaína. Desde hace aproximadamente dos décadas se han llevado a cabo varios estudios que han analizado la utilidad de esta estrategia con poco éxito. No obstante, se trata de un enfoque interesante que, de resultar efectivo, permitiría obtener un tratamiento específico y de gran utilidad social.

Abordaje terapéutico del síndrome dela boca ardiente o glosodinia

Resumen

La glosodinia o síndrome de la boca ardiente (SBA) es una patología caracterizada por la existencia de ardor intrabucal en ausencia de alteraciones estructurales o lesiones, acompañado normalmente de xerostomía y disgeusia. Afecta principalmente a mujeres peri y postmenopáusicas y su prevalencia en la población es baja, considerándose por ello como una enfermedad neurológica rara.

Su etiología no se conoce con exactitud y sus criterios diagnósticos no están establecidos. Por ello, su abordaje terapéutico es complejo y dependerá de la diferenciación del síndrome en primario, forma idiopática de la enfermedad, o en secundario, provocado por factores locales y/o sistémicos conocidos. El SBA primario no posee un tratamiento de elección y este es únicamente paliativo, donde las primeras opciones son las terapias no farmacológicas y las farmacológicas tópicas, seguidas en caso de que no haya mejora por las terapias farmacológicas sistémicas. En el caso del SBA secundario, el tratamiento específico debe abordar las causas subyacentes de la enfermedad.

Para mejorar la calidad de vida de los pacientes es importante llevar a cabo un diagnóstico correcto, considerando la sintomatología que presentan y los posibles agentes causantes de esta, con el fin de individualizar y escoger el tratamiento adecuado para cada uno.

Introducción

La glosodinia, ampliamente conocida como síndrome de la boca ardiente (en adelante, SBA), es una condición clínica caracterizada por la sensación de ardor intrabucal localizado o difuso de duración superior a seis meses, que cursa con ausencia de alteraciones estructurales y lesiones en el área afectada. Dicha área comprende principalmente la lengua y otras zonas de la cavidad oral (Luciano et al., 2015; Quevedo, 2015).

Los síntomas más comúnmente descritos son quemazón, escozor y/o dolor, asociados en ocasiones con xerostomía, disgeusia y hormigueo, entre otros. En general, el ardor se presenta de manera bilateral, siendo más habitual en los dos tercios anteriores y en los bordes de la lengua, aunque también puede implicar a los labios, el paladar y las encías. Esta sintomatología es ampliamente variable entre individuos, existiendo así diferencias en su forma de inicio, intensidad y duración (Parra, 2013; Quevedo, 2015; Santmartí et al., 2022).

El SBA afecta mayoritariamente a mujeres de mediana o avanzada edad en periodo peri y postmenopausia, siendo la proporción de mujeres con respecto a los hombres de 7:1. Estudios epidemiológicos han indicado que la edad media de los pacientes es de 62 años, en un rango entre 40 y 85 años, y se estima que su prevalencia en la población general es baja, del 2,5% al 5,1% (Coculescu et al., 2014), lo cual conlleva que la glosodinia se reconozca hoy en día como una enfermedad rara (Orphanet, 2023).

Una de las clasificaciones más aceptadas en la actualidad es la propuesta por Lamey y colaboradores (Kamala et al., 2016), que establecieron 3 tipos de SBA en función de la evolución de la sintomatología durante 24 horas:

Tipo I (35%): los síntomas van manifestándose de forma progresiva a lo largo del día, hasta llegar a su pico máximo al final de la tarde.
Tipo II (55%): los síntomas son continuos y persistentes por igual durante toda la jornada.
Tipo III (10%): los síntomas aparecen de manera intermitente, existiendo periodos en los que no se manifiestan.

La fisiopatología de esta enfermedad no está clara y se plantean tres hipótesis: que sea una neuropatía sensorial periférica de fibras pequeñas, que se trate de una neuropatía subclínica del sistema trigeminal, o que se deba a una hipofunción de las neuronas responsables de la producción de dopamina. En cualquier caso, la teoría más aceptada es que la causa es neuropática (Santmartí et al., 2022).

Actualmente, su origen tampoco se conoce con exactitud; es por ello por lo que la glosodinia se considera como una entidad patológica de etiología multifactorial, siendo calificada en muchos casos como idiopática al no encontrarse ninguna causa concreta que lo provoque (Aravindhan et al., 2014).

En la Tabla 1 se recogen los posibles factores locales, sistémicos, psicológicos, neurológicos e idiopáticos que pueden dar lugar a los síntomas característicos del SBA.

Los criterios diagnósticos de este síndrome son variables y no existen definiciones establecidas y universales, convirtiendo su diagnóstico en un reto para los clínicos. Generalmente, se propone llevar a cabo una anamnesis con el objetivo de que el paciente desarrolle detalladamente su sintomatología, preguntando además si ha presentado alguno de los factores desencadenantes de la enfermedad especificados anteriormente. También se sugiere una exploración de la cavidad oral, examinando con detenimiento si existen alteraciones o lesiones tratables que puedan descartar el SBA. Finalmente, se recomiendan pruebas de laboratorio como hemograma, glucemia, marcadores autoinmunes, hormonas, test de alergias o medición del flujo salival (Luciano et al., 2015).

Como resultado, el desconocimiento de la etiopatogenia, así como el origen multifactorial de esta enfermedad, hacen que el manejo terapéutico de la misma sea complejo, diverso y deba ser individualizado según las características clínicas del paciente.

El propósito de este trabajo es conocer las terapias empleadas en el tratamiento de la glosodinia, teniendo en cuenta las distintas estrategias terapéuticas disponibles según se conozcan o no los factores causantes de la enfermedad.

Metodología

Para abordar la presente revisión, se llevó a cabo una búsqueda bibliográfica entre los meses de febrero y abril de 2023, mayoritariamente a través del buscador PubMed (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov), aunque también haciendo uso de Dialnet (https://dialnet.unirioja.es/) y PuntoQ de la Universidad de La Laguna (https://www.ull.es/servicios/biblioteca/servicios/puntoq/).

Además, se consultó el portal Orphanet (https://www.orpha.net/consor/cgi-bin/index.php?lng=ES), que contiene información específica sobre enfermedades raras.

La estrategia de búsqueda consistió en introducir las siguientes palabras claves en las bases de datos mencionadas: burning mouth syndrome, glossodynia y treatment, tanto en inglés como en español. Asimismo, la principal ecuación de búsqueda empleada para llevar a cabo el desarrollo del trabajo fue “burning mouth syndrome and treatment”, usando el operador booleano “AND” para incluir sólo los artículos que contuvieran información sobre el tratamiento.

Los criterios de inclusión fueron: artículos de carácter científico publicados en los últimos diez años (2013-2023), acceso libre al texto completo e idioma inglés o español. Se obtuvieron en total 802 resultados, excluyéndose 643 que no cumplían dichos criterios. Para la selección de los artículos entre los 159 restantes, se escogieron aquellos que contenían las palabras claves en el título y que, una vez revisados los abstract, tenían relación con el objetivo propuesto, descartándose así 95 que relacionaban la enfermedad y su tratamiento con otras patologías, o que no eran de interés respecto a la finalidad del trabajo. Además, se tomaron de forma indirecta 3 documentos incluidos en una de las referencias previamente seleccionadas.

Por último, se utilizó el gestor bibliográfico RefWorks como herramienta para referenciar los 17 artículos finalmente empleados para la elaboración de la memoria.

Tratamiento del SBA

La gran diversidad de agentes etiológicos que ocasionan esta patología hace que la elección de un tratamiento eficaz para abordarla sea complicada.

Para facilitarla, en la mayoría de los casos se recurre a la diferenciación del SBA en subtipos primario y secundario:

Primario: es la forma idiopática de la enfermedad, que se desarrolla sin factores locales y/o sistémicos presentes que la provoquen (Dahiya et al., 2013).
Secundario: es la variante que aparece como resultado de factores locales y/o sistémicos, y que normalmente responde bien a terapias dirigidas a estos últimos (Kamala et al., 2016).

Cabe destacar que algunos autores únicamente reconocen al SBA primario como el “verdadero” SBA, ya que consideran que la glosodinia es una enfermedad crónica, y, por tanto, su manejo terapéutico sería únicamente paliativo. En consecuencia, el secundario no se contemplaría realmente como un SBA, pues el tratamiento específico para las causas que lo originan sería curativo; por ende, desaparecería por completo la sintomatología característica (Dahiya et al., 2013; Santmartí et al., 2022).

De cualquier manera, esta clasificación permitirá elegir con mayor precisión la terapia adecuada (Figura 1).

Síndrome de la boca ardiente primario

Las modalidades terapéuticas utilizadas en el SBA primario pueden ser farmacológicas, que consistirían en la administración de fármacos tópicos o sistémicos; o no farmacológicas, entre las que destaca la terapia cognitivo conductual (Vicencio et al., 2022) (Tabla 2).

Generalmente, primero se opta por los tratamientos tópicos y no farmacológicos, al tener menor riesgo de presentar efectos adversos que los farmacológicos (Alsabbagh et al., 2022). En estos últimos, tanto la dosificación como el tiempo de administración de los medicamentos no están establecidos de manera rigurosa, por lo que su posología dependerá en gran medida del alivio de la sintomatología y del progreso del paciente (Parra, 2013).

Actualmente, no existe un tratamiento estándar de elección que sea completamente eficaz para esta variante idiopática de la glosodinia. Los profesionales sanitarios deberán informar a los pacientes que dicho tratamiento es sintomático, y que, en la mayoría de los casos, las molestias no remiten totalmente (Alsabbagh et al., 2022).

Terapia farmacológica tópica

● CLONAZEPAM

El mecanismo de acción del clonazepam tópico no es claro, aunque una de las teorías es que actúa estabilizando la membrana en fibras nerviosas y células de la mucosa oral, produciendo analgesia (Alsabbagh et al., 2022). Esta benzodiacepina posee dos maneras de aplicación: disolviendo un comprimido de 0,5 o 1 mg durante tres minutos en la boca sin tragar, o mediante enjuagues bucales con 5 ml de solución 0,1 mg/ml, 3 o 4 veces al día (Santmartí et al., 2022).

Ensayos controlados aleatorizados donde se compara el uso del clonazepam tópico y placebo muestran que con el fármaco aparece una mejora significativa de los síntomas tras 1 mes (de Souza et al., 2018). Además, no se presentan efectos adversos, prefiriéndose por este motivo antes que el de administración sistémica (Alsabbagh et al., 2022).

● CAPSAICINA

La capsaicina, sustancia activa presente en los pimientos picantes del género Capsicum, desensibiliza selectiva y reversiblemente las terminaciones nerviosas tipo C al bloquear la biosíntesis de la sustancia P, que actúa como mediador nociceptivo (Alsabbagh et al., 2022; Quevedo, 2015). Normalmente se utiliza capsaicina al 0,02%, realizándose un enjuague bucal 3 veces al día (Santmartí et al., 2022), aunque también existe formulada como gel oral (Alsabbagh et al., 2022).

A pesar de que los ensayos realizados indican que con ella se reducen considerablemente los síntomas, su gran inconveniente son los efectos adversos, destacando el incremento del ardor bucal al inicio del tratamiento, que posteriormente cesa. Asimismo, muchos pacientes han descrito que su sabor no es tolerable y que el alivio sintomatológico es solo temporal (Alsabbagh et al., 2022; Quevedo, 2015).

● BUPIVACAÍNA Y LIDOCAÍNA

Se recomienda chupar o disolver 5 mg de un comprimido de uno de estos anestésicos locales 3 veces al día, después de las comidas (Alsabbagh et al., 2022; Santmartí et al., 2022). Sin embargo, a pesar de que el ardor bucal disminuye con respecto al placebo y ambos fármacos son bien tolerados, se observó que daban lugar a trastornos del gusto y que además no mejoraban la xerostomía (Alsabbagh et al., 2022).

● OTROS

Existen otras opciones terapéuticas que se emplean para tratar esta enfermedad, que, no obstante, no presentan una mejoría considerable cuando se comparan con un placebo (de Souza et al., 2018). Entre ellas se encuentran: lactoperoxidasa, aceite de oliva virgen extra enriquecido con licopeno, camomila, urea al 10%, bencidamina, aloe vera y melatonina (Alsabbagh et al., 2022; Santmartí et al., 2022).

Terapia no farmacológica

Este conjunto de diferentes intervenciones no farmacológicas, junto con las terapias tópicas, son el primer recurso al que se acude a la hora de enfrentarse a un SBA primario, al carecer prácticamente de efectos secundarios significativos (Alsabbagh et al., 2022).

● TERAPIA COGNITIVA CONDUCTUAL (TCC)

La psicoterapia, acompañada de técnicas de relajación muscular y respiración, disminuye la ansiedad asociada al SBA, y con ella, las molestias características de la enfermedad. También se ha visto que sesiones en grupo ayudan a los pacientes a sentirse comprendidos y apoyados entre ellos (Alsabbagh et al., 2022; Nasri-Heir et al., 2015).

● TERAPIA LÁSER DE BAJA POTENCIA (LLLT)

También conocida como fotobiomodulación, consigue una acción analgésica, antiinflamatoria y bactericida al aplicarse láseres de baja potencia en los tejidos. Ha demostrado capacidad para aliviar los síntomas sin registrar efectos adversos, aunque son necesarios más estudios que permitan conocer en profundidad sus beneficios (Alsabbagh et al., 2022; Santmartí et al., 2022).

● ESTIMULACIÓN MAGNÉTICA TRANSCRANEAL REPETITIVA (EMT)

Este procedimiento no invasivo estimula la corteza cerebral mediante campos magnéticos, despolarizando células nerviosas superficiales. Aunque se ha probado su utilidad en la reducción del dolor provocado por el SBA tras 2 semanas de tratamiento, son pocos los estudios llevados a cabo (Umezaki et al., 2016). Además, tiene como uno de sus efectos secundarios el dolor de cabeza (Alsabbagh et al., 2022).

● PROTECTOR LINGUAL

Se trata de una cubierta de polietileno transparente y de un único uso que se emplea 3 veces al día a lo largo de 15 minutos y durante 2 meses. Se ha demostrado su eficacia en el ardor y dolor localizado en la lengua (Luciano et al., 2015; Sun et al., 2013).

● CHICLES

Se aconseja mascar chicles con xilitol sin sabor durante 20 minutos (Alsabbagh et al., 2022; Santmartí et al., 2022). Ciertas investigaciones apuntan a que esta acción reduce el dolor en diversas enfermedades orales, así como el estrés y la ansiedad, ambos comunes en el SBA (Sekine et al., 2020).

Terapia farmacológica sistémica

● ÁCIDO ALFA LIPOICO

Este compuesto neuroprotector posee función antioxidante, impide la acción de los radicales libres en las células nerviosas y produce vitaminas C y E (Quevedo, 2015). Por ello, se utiliza en diversas patologías tales como neuropatía diabética, obesidad, esquizofrenia o esclerosis múltiple (Alsabbagh et al., 2022).

Se usa como suplemento dietético, siendo la dosis habitual de 600 mg al día durante 2 meses, aunque se puede administrar en un rango de entre 200 y 800 mg diarios (Santmartí et al., 2022).Es una de las terapias que incluye más ensayos clínicos y sus resultados son favorables (Vicencio et al., 2022), con un alivio de los síntomas y sin aparición de efectos secundarios importantes (Santmartí et al., 2022), a excepción de los que se presentan a altas dosis (Alsabbagh et al., 2022).

● CAPSAICINA

La capsaicina se administra en forma de cápsulas al 0,25% 3 veces al día. Al igual que en su administración tópica, se observa una mejora de los síntomas, pero tiene como limitación de seguridad el dolor gástrico que manifiestan el 32% de los pacientes como efecto adverso (Sun et al., 2013).

● CLONAZEPAM

Cuando se usa clonazepam de forma sistémica, con una dosis habitual entre 0,5 y 2 mg diarios, se observa un alivio de la sintomatología, pero los pacientes experimentan más reacciones adversas que en su uso por vía tópica, como mareos o somnolencia (Alsabbagh et al., 2022; Santmartí et al., 2022).

● ANTIDEPRESIVOS

Este grupo reúne el uso de numerosos fármacos indicados en el trastorno depresivo: paroxetina, fluoxetina, sertralina, citalopram, escitalopram, venlafaxina, duloxetina, trazodona y amitriptilina (Alsabbagh et al., 2022; Aravindhan et al., 2014; Santmartí et al., 2022).

No existe un consenso sobre la elección de un único antidepresivo adecuado para el tratamiento de la glosodinia. En general, todos ellos son capaces de reducir la depresión, la ansiedad y el dolor que puede acompañar a este síndrome, haciendo que la calidad de vida de los pacientes aumente. No obstante, la mayoría de los estudios realizados son de caso, y por tanto, no hay evidencia suficiente que permita confirmar que el uso de estos sea satisfactorio (Alsabbagh et al., 2022).

● ANTICONVULSIVANTES

Además de como antiepilépticos, la pregabalina y la gabapentina se utilizan para tratar el dolor neuropático y también se han empleado en el tratamiento del SBA (Alsabbagh et al., 2022). La pregabalina se administra diariamente en dosis de entre 50 y 150 mg, mientras que en el caso de la gabapentina se recomiendan 300 mg diarios, sola o en combinación con 600 mg de ácido alfa lipoico (Alsabbagh et al., 2022; Santmartí et al., 2022).

Solo la gabapentina ha demostrado en estudios clínicos un alivio de los síntomas, no habiendo datos suficientes con respecto a la pregabalina que puedan probar su eficacia. Además, ambos fármacos se asocian con efectos secundarios, sobre todo pregabalina (Santmartí et al., 2022).

● ANTIPSICÓTICOS

La olanzapina, el aripiprazol, la levosulpirida, y sobre todo, la amisulprida, han sido opciones de tratamiento para la glosodinia (Alsabbagh et al., 2022). Se recomienda administrar 50 mg de amisulprida al día, observándose una mejora de los síntomas orales, al igual que con la levosulpirida. En cambio, se ha visto que el aripiprazol disminuye el dolor crónico (Nasri-Heir et al., 2015; Antoun et al., 2020).

La escasez de estudios supone una falta de datos consistentes sobre su efectividad. A este inconveniente se le añade la gran cantidad de reacciones adversas que provocan y el desconocido perfil de seguridad de estos fármacos en ancianos, principal grupo etario que padece este síndrome (Alsabbagh et al., 2022).

Síndrome de la boca ardiente secundario

Con el fin de seleccionar una terapia eficaz, es clave identificar los agentes locales y/o sistémicos que producen el SBA secundario. Su determinación hace que el abordaje terapéutico de esta variante sea sencillo, ya que la utilización de tratamientos dirigidos a tratar las alteraciones que producen el ardor bucal supone la desaparición completa de este (Luciano et al., 2015; Quevedo, 2015). Entre ellos, se pueden destacar las medidas destinadas a corregir algunas de las causas más comunes, como son, entre las más notables, los déficits vitamínicos y/o nutricionales y los desórdenes hormonales.

Suplementos de vitaminas B

Se ha visto que los suplementos de vitamina B12 reducen los daños que se producen en fibras nerviosas, mientras que los de vitaminas B1 y B6 tienen efecto antinociceptivo y antihiperalgésico, siendo útiles así en el tratamiento del dolor neuropático y en el SBA secundario (Jankovskis et al., 2021).

Suplementos de zinc

La deficiencia de este mineral no solo afecta al crecimiento y al sistema inmunitario, sino que ciertos estudios han determinado que también está relacionada con enfermedades de la mucosa oral. Por ello, se ha demostrado que estos suplementos alivian el ardor bucal propio del SBA en pacientes con déficit de zinc (Sun et al., 2013; Jankovskis et al., 2021).

Terapia hormonal sustitutiva

Esta terapia parece ser efectiva solo en las principales afectadas del SBA, es decir, aquellas pacientes con los conocidos desequilibrios hormonales característicos del periodo peri y posmenopáusico. Se administrarán estrógenos conjugados o 17-acetato de medroxiprogesterona en ciclos de tratamiento de 21 días, pautas capaces de disminuir los síntomas orales debido a los receptores estrogénicos presentes en la mucosa oral (Sun et al., 2013).

Discusión

La baja prevalencia de la glosodinia, considerada como enfermedad rara, dificulta que se pueda establecer un diagnóstico concreto y preciso, y a su vez, que se pueda seguir investigando su etiología y su manejo terapéutico.

A pesar de que se han descrito múltiples modalidades terapéuticas en la práctica clínica para tratar esta patología, hay una gran escasez de estudios clínicos bien diseñados con cada una, impidiendo así comparaciones fiables entre ellas (de Souza et al., 2018). Además, los ensayos realizados presentaban pocos participantes, no había homogeneidad en las métricas utilizadas para evaluar los resultados, y en la mayoría de ellos no se valoraba el periodo de resurgimiento de los síntomas una vez suspendido el tratamiento (Santmartí et al., 2022).

Conclusión

La glosodinia es una patología de abordaje terapéutico complejo debido al desconocimiento de su etiología y su variada sintomatología.
La individualización adecuada y rigurosa de su tratamiento es fundamental, no solo centrándose en el alivio de los síntomas físicos sino también los psicológicos, a fin de mejorar la calidad de vida de los pacientes.
Es importante clasificar el SBA en primario o secundario a la hora de seleccionar su tratamiento, pudiendo ser farmacológico o no farmacológico.
La variante idiopática de la enfermedad no tiene una terapia de elección, y las disponibles son únicamente paliativas.
En el SBA secundario, el tratamiento de los factores desencadenantes es curativo.

Patología urgente del enfermo en fase terminal

Resumen

Cuando el paciente paliativo o terminal comienza a tener complicaciones y a tener síntomas de difícil control es importante recordar que hay que parar y situarse en la realidad de cada paciente a fin de evitar la obstinación terapéutica, ya que toda actuación desproporcionada que no mejore los síntomas o las enfermedades intercurrentes ni el pronóstico de vida debe ser considerada como una mala práctica médica.

En ese momento se debe llevar a cabo la Limitación del Esfuerzo Terapéutico (LET), que no es otra cosa que la retirada o el no inicio de medidas terapéuticas o de soporte vital que el profesional sanitario estime que, en la situación que se encuentra el paciente, solo prolonga la vida biológica, pero garantiza una recuperación funcional con una calidad de vida mínima.

Así pues, desde el punto de vista ético, “no tratar” y “retirar” son equivalentes, siempre y cuando la intervención no sea de utilidad. La justificación de la LET debe constar en la historia clínica y debe estar consensuada al menos por dos profesionales sanitarios que participen en la atención del paciente (uno de ellos debe ser médico). A cambio, se debe ofrecer a los pacientes las intervenciones que garanticen su confort y cuidados hasta el final.

Las urgencias más frecuentes en Cuidados Paliativos son: síndrome febril neutropénico, compresión medular, síndrome de la vena cava superior, hemorragia masiva, obstrucción intestinal, convulsiones, delirium, hipercalcemia y claudicación familiar.

Introducción

Las urgencias en cuidados paliativos suelen ser procesos que producen gran trastorno familiar. La sintomatología que habitualmente aparece produce un gran impacto, ya que se da en un paciente muy frágil, por lo que se genera un deterioro muchas veces irreversible que generalmente finaliza con la sedación paliativa del paciente. Por tal motivo el equipo sanitario debe tener un profundo conocimiento de la situación en que se encuentra el paciente para la toma de decisiones conjunta con la familia; y de la misma manera ofrecer soporte familiar en el caso en que no se puedan mantener los cuidados en el domicilio hasta el final, ya sea por claudicación o desbordamiento de la situación.

A continuación, se describen los principales aspectos generales y clínicos de los motivos más frecuentes de urgencia en pacientes en cuidados paliativos.

Síndrome febril neutropénico (SFN)

Consiste en la aparición de una temperatura superior a 38ºC en un paciente terminal, acompañada de una cifra de neutrófilos menor de 1000/ml de sangre. Si esta cifra es inferior a 500 neutrófilos/ml podría producirse sepsis neutropénica, la cual conlleva un elevado riesgo de mortalidad.

Según la gravedad, el SFN puede clasificarse en: leve, cuando el nivel plasmático de neutrófilos está entre 500 y 1000; moderado, si está en el rando 100-499 neutrófilos/ml; o grave, si hay menos de 100 neutrófilos/ml.

La neutropenia puede ser debida tanto a su enfermedad de base como a la aparición de un efecto secundario tras la quimioterapia recibida. Entre las causas más frecuentes se pueden encontrar involucrados varios grupos de patógenos como, por ejemplo, las siguientes:

Bacterias: grampositivas, que son las causantes del 60% de las bacteriemias (estafilococos, estreptococos y enterococos); aerobias gramnegativas, que causan el 30% de estas infecciones (E. coli, Klebsiella, Pseudomonas, Enterobacter) y tienen una elevada mortalidad a pesar de su menor frecuencia; o anaerobios (Clostridium), que constituyen el 5%.
Otros: hongos, micobacterias y virus.

Para iniciar un tratamiento efectivo en estos pacientes se debe tener en cuenta el riesgo individual, en función de que se trate de pacientes de alto riesgo (aquellos institucionalizados en el momento de aparición de la neutropenia, que tengan neoplasia en progresión o que presenten alguna comorbilidad como diabetes, hipotensión, deshidratación, insuficiencia respiratoria, insuficiencia renal o hepática) o de bajo riesgo (sin comorbilidades o con neoplasias controladas). Como medidas generales de tratamiento se instaurará una higiene habitual con especial atención al cuidado y limpieza de la cavidad oral, tratando de evitar la contaminación que se pueda producir a través del personal sanitario o los cuidadores.

El tratamiento farmacológico en pacientes de bajo riesgo se iniciará de forma empírica con ciprofloxacino o amoxicilina-ácido clavulánico en dosis habituales, o bien ceftriaxona en monodosis. En aquellos pacientes de riesgo elevado el tratamiento debe ser hospitalario, por necesidad de tratamiento intravenoso con penicilinas de amplio espectro, cefalosporinas, aminoglucósidos o la combinación de ellos.

Compresión modular

Se da cuando hay compromiso de la médula espinal por un tumor primario o metastásico, situación que puede acarrear lesiones neurológicas irreversibles. Tiene una prevalencia del 5% en los pacientes con cáncer, la causa más frecuente la presencia de metástasis vertebrales de tumores de próstata, mama, pulmón o el mieloma. La afectación más habitual es la médula dorsal (hasta el 70%), si bien el 20% se localiza en columna lumbar y en el 10% la afectación es cervical.

Se debe realizar un diagnóstico precoz para instaurar las medidas terapéuticas adecuadas y evitar lesiones irreversibles. Para ello hay que tener presente que el dolor es el síntoma prínceps: puede ser muy localizado o bien de irradiación radicular, empeorar en decúbito y disminuir sentado o en bipedestación. El dolor puede acompañarse de trastornos motores, como claudicación y debilidad en las extremidades inferiores, además de paraplejia o tetraplejia; de trastornos sensitivos, como parestesias e hipostesias; y/o de la alteración de esfínteres, que suele aparecer de forma tardía y tiene muy mal pronóstico. En cualquier caso, el diagnóstico de certeza debe hacerse por TAC o resonancia magnética de columna (teniendo en cuenta las condiciones del paciente).

El tratamiento se debe instaurar lo antes posible para asegurar la integridad neurológica del paciente. Su objetivo principal es aliviar el dolor y prevenir las complicaciones. Como medidas generales estarán indicados el reposo y la inmovilización. En lo referente a la farmacoterapia se puede emplear dexametasona 10-20 mg por vía intravenosa, y después 6-8 mg cada 6 h, para ir descendiendo la dosis los días posteriores.

El tratamiento específico comprendería la radioterapia paliativa, que puede utilizarse precozmente para descomprimir el tejido nervioso junto con los corticoides, y así intentar paliar el déficit neurológico. En ocasiones es posible revertir la paresia, controlar el dolor y estabilizar la progresión de las lesiones. Una segunda opción sería la quimioterapia, de la cual pueden beneficiarse algunos tipos de tumores (como linfomas, mielomas y germinales). En último caso se puede recurrir a la cirugía urgente, para descompresión medular.

Síndrome de la vena cava superior

Este síndrome está integrado por un conjunto de síntomas y signos secundarios a la oclusión total o parcial de la vena cava, ya sea por compresión extrínseca o bien por una obstrucción intrínseca. Se considera una emergencia cuando produce obstrucción traqueal o edema cerebral, y su aparición es un signo de mal pronóstico. En cuanto a las posibles causas de dicha obstrucción podemos considerar aquellas no malignas, como trombosis, fibrosis mediastínica, tumores benignos (teratoma, timoma, tumor desmoide), sarcoidosis, bocio endotorácico, aneurisma de aorta o subclavia; o bien aquellas cuya malignidad es evidente, como cáncer de pulmón, linfoma no Hogdking, lesiones metastásicas ganglionares mediastínicas de otros tumores (cáncer de mama, tumores germinales).

Entre la sintomatología que puede producir este cuadro, se deben considerar los síntomas hemodinámicos: la triada clásica o edema en esclavina, caracterizado por edema facial con plétora, edema de extremidades superiores (incluyendo hueco supraclavicular) y aparición de circulación colateral. También son frecuentes los síntomas respiratorios, como disnea, tos, ronquera o estridor, y otros síntomas neurológicos, tales como síncope, cefalea, mareo, confusión u obnubilación.

En este caso, las pruebas de imagen son imprescindibles para el diagnóstico, debiéndose valorar la realización de una radiografía de tórax, en la cual se pueden observar la presencia de masas mediastínicas, derrame pleural, colapso de lóbulos pulmonares, cardiomegalia, etc. De cualquier modo, el TAC con contraste es la prueba de elección en estos casos.

Las medidas generales de tratamiento incluyen el reposo con cabecero elevado a 45°C, evitar esfuerzos que aumenten la presión intratorácica (tos, estreñimiento), así como el uso de oxígeno y dieta hiposódica. Entre las opciones de tratamiento farmacológico, se debe considerar el uso de dexametasona (4-10 mg por vía oral cada 6 h, o 40 mg por vía intravenosa o subcutánea si ha habido una instauración brusca de los síntomas) o de morfina si hay disnea o dolor (5 mg/4 h por vía oral o subcutánea). En la actualidad la utilización de diuréticos es un tema controvertido. También se recurre a las heparinas de bajo peso molecular (enoxaparina es la más usada) a dosis terapéuticas si hay trombosis o a dosis profilácticas en ausencia del mismo. En lo referente a tratamiento específico, se puede emplear radioterapia o quimioterapia, según la situación basal del paciente. En el peor de los casos, habrá que valorar la sedación.

Hemorragia masiva

Se define como hemorragia masiva la pérdida de gran cantidad de volumen sanguíneo en un corto periodo de tiempo, complicación que puede ocurrir en hasta el 10% de los pacientes con cáncer avanzado. Sus causas son múltiples y pueden afectar a diversos órganos, siendo los más frecuentes las formas de hemoptisis, hemorragias ginecológicas y digestivas, hematuria o coagulación intravascular diseminada.

Ya que es una situación angustiante tanto para el paciente como la familia, su tratamiento debe de siempre urgente. Se debe identificar a los pacientes con elevado riesgo hemorrágico (tumores de cabeza y cuello, cáncer cérvico-uterino, tumores pulmonares y gástricos) y tener a disposición toallas o sábanas de color oscuro (para disminuir el impacto visual) en el momento de realizar el taponamiento y la compresión de la zona hemorrágica.

Lo más importante es tener a la familia y al paciente informados de la situación, para proponer la sedación paliativa –principal opción de tratamiento– cuando ésta sea necesaria. Esa sedación puede abordarse con midazolam (10-20 mg por vía subcutánea o intravenosa, o mantener en perfusión continua si es necesario) o con diazepam (5-10 mg por vía rectal o subcutánea), pudiendo asociarse también morfina (10 mg subcutánea o intravenosa si no se estaba utilizando previamente, o la dosis correspondiente 1/6-1/3 de la dosis total ya utilizada).

Obstrucción intestinal

La aparición de una obstrucción intestinal puede deberse a un problema mecánico (íleo obstructivo) que puede ser simple: tránsito intestinal perturbado sin trastorno de la circulación, o bien con estrangulación con afectación de la circulación. Incluso puede aparecer porque el tránsito intestinal no progresa debido a una parálisis del propio intestino (íleo paralítico o íleo espástico), tratándose entonces de una obstrucción funcional.

El síntoma más importante es el dolor. En el caso de la obstrucción mecánica, caracterizada por aumento del peristaltismo intestinal (“peristaltismo de lucha”), será un dolor abdominal tipo cólico moderado, ocasionalmente asociado a distensión y timpanismo abdominal. Si la obstrucción es de tipo funcional, caracterizada por la ausencia de ruidos hidroaéreos, será un dolor de gran intensidad.

También pueden aparecer otras manifestaciones, como vómitos, estreñimiento y fiebre, en especial cuando hay complicaciones como la estrangulación de las asas intestinales o aparición de isquemia mesentérica.

Este trastorno se suele diagnosticar durante la exploración física, descartando estreñimiento mediante un tacto rectal. Asimismo, se puede recurrir a una radiografía de abdomen.

Desde el punto de vista del tratamiento, las opciones dependerán del tipo de obstrucción. En caso de obstrucción incompleta/funcional, pueden usarse fármacos, sobre todo, dexametasona (8-16 mg durante 3 días, se debe suspender si no hay mejoría) o metoclopramida (30-120 mg en infusión subcutánea). En cambio, se recurre al tratamiento quirúrgico si la obstrucción es completa, debiéndose valorar siempre el pronóstico del paciente: la cirugía se contraindica en casos de esperanza de vida inferior a 2 meses, presencia de ascitis, masas abdominales palpables, obstrucción a varios niveles, metástasis a distancia y secuela de cirugía previas. Un caso particular sería la realización de una colostomía de descarga, posible cuando la obstrucción es de tipo mecánico y la esperanza de vida superior a 3 meses.

Convulsiones

Las convulsiones se caracterizan por contracciones bruscas, violentas e involuntarias de los músculos del organismo, de inicio súbito y de corta duración, suelen ser secundarias a la irritación de los centros nerviosos motores. En cuidados paliativos sus principales causas son: tumores cerebrales. infecciones del sistema nervioso central, trastornos paraneoplásicos, trastornos metabólicos, complicaciones cerebrovasculares o efectos tóxicos de los fármacos. Dependiendo de su tipología, se clasifican en tónicas, con aumento del tono muscular, o clónicas, si hay sacudidas o contracción brusca e incontrolada de grupos musculares.

El tratamiento de las mismas debe ser lo más precoz posible. Es conveniente tener identificados a los pacientes de mayor riesgo para disponer siempre de la medicación necesaria. Al igual que las hemorragias, producen gran impacto en la familia, por lo cual deben estar bien informados de las posibles complicaciones, así como conocer pautas de actuación si aparecen los fenómenos convulsivos.

Entre las medidas generales de tratamiento, se pueden destacar las siguientes:

Durante la crisis se debe poner al paciente en posición de seguridad (decúbito supino).
En el periodo poscrítico debe permanecer en decúbito lateral izquierdo.
Se debe mantener permeable la vía aérea (retirar prótesis dentarias).

Además, se puede recurrir a la farmacoterapia: con diazepam por vía intravenosa (5-10 mg de forma lenta) o rectal (10 mg), midazolam por vía subcutánea (5-10 mg) o intramuscular (10 mg)¹, o clonazepam por vía sublingual (1 mg). La profilaxis con fenitoína o valproato está indicada en convulsiones de repetición.

Delirium

Se trata de un síndrome caracterizado por el deterioro generalizado de las funciones cognitivas, con disminución del nivel de conciencia, trastornos de la atención y con el aumento o disminución de la psicomotricidad.

Desde el punto de vista de la etiología, suele ser una patología multifactorial, por lo que es importante descartar las causas potencialmente reversibles, que pueden dividirse en: i) directas: tumor cerebral o metástasis, por su efecto de masa a nivel cerebral; y ii) indirectas: trastornos metabólicos (deshidratación, aumento o descenso del Na, K, Ca, Mg, hipoglucemia, hipoxia, hipercapnia, anemia, insuficiencia hepática o renal, anoxia cerebral), infecciones (fiebre, sepsis), déficit vitamínico o nutricional (hipoalbuminemia, déficit de tiamina, ácido fólico o vitamina B12), síndrome de abstinencia a opioides, benzodiacepinas o alcohol, o incluso fármacos (corticoides, psicotrópicos, opioides, BZD, digoxina, antiarrítmicos).

El delirium puede cursar con diversas manifestaciones psiquiátricas, como, por ejemplo, las siguientes:

Alteración del nivel de consciencia (hipo o hiperactividad) y de la capacidad cognitiva.
Clínica afectiva: labilidad emocional, miedo, euforia, ansiedad, etc.
Alteraciones del sueño-vigilia: suele cursar con empeoramiento vespertino.
Alteraciones sensoriales: como alucinaciones auditivas, visuales o táctiles.
Percepción de la realidad alterado: alteración del pensamiento, con ideas paranoides y delirantes.

El tratamiento debe considerar una serie de medidas generales, tales como: garantizar un ambiente tranquilo y, a ser posible, con personas de su entorno, mantener una iluminación tenue durante todo el día, intentar contacto con la realidad (reloj, calendario, prótesis auditivas y gafas), y no contradecir al paciente.

La farmacoterapia disponible consta de:

Neurolépticos clásicos:

Haloperidol (0,5-5 mg cada 2-12 h, por vía oral, subcutánea, intramuscular o intravenosa).
Levomepromacina (12,5-50 mg cada 4-12 h por vía oral, subcutánea, intramuscular o intravenosa).
Clorpromacina (12,5-50 mg cada 4-12 h por vía oral, intramuscular o intravenosa).

Neurolépticos atípicos:

Risperidona (0,5-3 mg cada 12-24 h por vía oral).
Olanzapina (2,5-10 mg cada 12-24 h por vía oral).
Quetiapina (25-300 mg cada 8 h por vía oral).

Benzodiacepinas:

Lorazepam (1-3 mg cada 8 h por vía oral).
Midazolam (2,5-5 mg cada 4 h, en bolo, por vía subcutánea o intravenosa, y después infusión continua de 30-120 mg al día por vía subcutánea o intravenosa).

Hipercalcemia

La presencia de niveles anormalmente elevados en sangre (> 10,8 mg/dl) es la urgencia metabólica más frecuente en oncología. Suele ocurrir en estadios avanzados (aunque en el 20% de los casos no hay metástasis óseas) y conlleva una gran morbimortalidad. La pueden llegar a desarrollar hasta el 5% de los pacientes oncológicos y, en especial, suele verse motivada por ciertos tumores, como cáncer de mama, de pulmón, de próstata, de colon o mieloma múltiple (en los pacientes de estos tipos de tumores puede aparecer con una frecuencia de entre el 10-20%). En general se asocia a un peor pronóstico, con disminución de la supervivencia a corto plazo.

Se trata de una alteración de muy difícil diagnóstico clínico, ya que sus síntomas pueden atribuirse a la evolución natural de enfermedad neoplásica de base, por tal motivo puede pasar desapercibida. La elevación moderada de la calcemia (entre 12,5 y 14,5 mg/dl) puede desencadenar fatiga, letargia, debilidad, anorexia y estreñimiento. Si la elevación es más importante (> 15 mg/dl), es común la aparición de náuseas, vómitos, íleo paralítico, síndrome confusional agudo, aumento del dolor de base, arritmias y convulsiones. En este último caso el tratamiento debe ser siempre hospitalario, para seguimiento estrecho de los niveles y monitorización del paciente.

Dentro del tratamiento de la hipercalcemia en cuidados paliativos, lo más importante es la reposición del volumen cuanto antes, habitualmente con suero fisiológico (2-4 l cada 24 h) con monitorización diaria de iones en suero. Después de corregir el volumen se puede iniciar la administración de fármacos, teniendo un especial potencial terapéutico los siguientes:

Diuréticos (sobre todo, furosemida 40-60 mg/día) para disminuir la reabsorción tubular de calcio.
Bifosfonatos: son los fármacos de elección en la hipercalcemia aguda, pues permiten alcanzar la normocalcemia en el 70% de los pacientes, y también son útiles en casos de hipercalcemia por destrucción ósea (mieloma múltiple). Los mejor tolerados son: pamidronato (60-90 mg por vía intravenosa en 2 horas), zoledronato (4 mg por vía intravenosa en 15 min), e ibandronato (2-4 mg por vía cada 1-2 h). Posteriormente se pueden dar por vía oral para evitar recidivas.
Corticoides: se usan en tumores hematológicos o en pacientes con hipervitaminosis D, y, en especial, la prednisolona (40-100 mg/día por vía oral).
Calcitonina (4U/kg cada 12 h por vía intramuscular o subcutánea): produce una reducción rápida del calcio (en apenas 4 h), aunque permite no alcanzar los niveles normales. Suele ser eficaz solo en un tercio de los pacientes.

Claudicación familiar

Este término hace referencia a la incapacidad de los familiares para mantener los cuidados ante las múltiples necesidades del paciente oncológico, o terminal no oncológico. Se puede manifestar como cansancio físico o mental con dificultad para realizar las tareas cotidianas, estrés, insomnio, algunas veces sentimiento de culpa al no sentirse capaz de mantener los cuidados en domicilio, y un espectro variopinto de síntomas en relación con situaciones estresantes y de ansiedad. En algunas ocasiones, la familia solicita de forma reiterada el ingreso hospitalario del paciente para transferir la responsabilidad y ejecución de los cuidados al sistema sanitario. La claudicación de la familia puede ser episódica-temporal o definitiva.

En algunos casos puede estar determinada por conflictos previos con el enfermo que lleven a la familia al abandono de los cuidados. En otros, puede deberse a la aparición de nuevos síntomas o a un inadecuado control o a el recrudecimiento de un síntoma ya existente. Además, se determina por el agotamiento físico y psíquico del cuidador.

Por lo que respecta a su clínica, suele tener un marcado componente psicológico y manifestarse como miedo, temor, incertidumbre, síntomas de depresión, ansiedad y soledad; también molestias osteomusculares, secundarias a los esfuerzos realizados en la movilización de su familiar. Se añaden siempre dudas sobre el tratamiento y el pronóstico de la enfermedad del familiar afectado.

En estos familiares es muy importante que el equipo de Cuidados Paliativos esté dotado de un psicólogo y/o psiquiatra para dar soporte en estos momentos. Se deben identificar precozmente los posibles trastornos adaptativos que requieran una rápida intervención por dichos profesionales. Será necesario mantener siempre informado tanto al familiar como al paciente de que, cuando llegue este momento de claudicación/sobrecarga, existe la posibilidad de realizar ingresos programados para el descanso de los cuidadores, respiro familiar y garantizar los cuidados durante el tiempo que requiera el paciente.